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本文概述了有关生物制剂许可申请（BLA，Biologics License Applications）的可用指南，以及由于内毒素测试方法修改或鲎试剂（LAL，Limulus Amoebocyte Lysate）供应商变化，如何实行变更。生物制剂许可申请针对药品，因此适用于成品药测试，而非制程中的样品或水样。本文还探讨了质量控制（QC）部门内的工作流程变更。

完成了内毒素测试验证的成品药只有在向监管部门申报之后方可出厂，因而必须向监管部门申报测试方法或鲎试剂供应商的详细变更内容。请注意，在重新验证药品时，在申报中标注通用试剂或方法的公司，比标注特定试剂或方法的公司（例如标注“FDA许可供应商”或“药典光度法”）通常会有更大的灵活性，有更多的可用方法和试剂选项。

美国药典（USP）第<85>章和欧洲药典（EP）第2.6.14节规定，“当发生任何可能影响测试结果的条件变化时，都必须重新测试干扰因素”^1,2。在更改测试方法或鲎试剂供应商时，必须进行干扰因素测试或“产品筛选/验证”¹。通常以不同的稀释度来筛选产品，以确定适用于新的测试方法或鲎试剂供应商的最佳稀释度。一旦确定了最佳稀释度，应测试三个离散批次的产品，以在新的条件下完成验证。如果实验室要从96孔板显色测试过渡到同样使用显色法的其它平台，由于测试的生物化学特性没有变化，建议对先前验证的稀释度进行单批次验证。

监管部门和行业指导文件都未对重新验证产品给出明确建议。本文将找出可用的建议，并指出建议的出处。

鲎试剂有不同的配方，配方因供应商而异。当公司打算更换鲎试剂供应商，并想知道更换供应商后是否需要重新验证产品时，却从通用的USP、EP、JP章节中找不到明确答案。由美国国家标准学会（ANSI，American National Standards Institute）认证的医疗仪器促进协会（AAMI，Association for the Advancement of Medical Instrumentation）在其文档的第ST72:2019章节中提供了一些有关更改鲎试剂供应商的指南。该章明确指出，如果更改细菌内毒素测试（BET，Bacterial Endotoxins Testing）试剂的来源，或更改细菌内毒素测试技术（例如从凝胶法改为动态显色法），就须重新进行评估或适用性研究³。此章虽然适用于医疗器械，但FDA 表示，如果公司决定进行上述更改，可以遵照此章的指南。

如果打算更改鲎试剂供应商或内毒素测试方法，必须申报该变更，或将变更包含在年度报告中。应采用哪种方式，取决于变更类型（例如变更鲎试剂供应商或变更测试方法等）。鲎试剂测试是药品出厂的关键性测试，因此申请生物制剂许可的公司必须在文档材料中包含鲎试剂测试。在重新验证产品时，由于需要采用不同的测试方法或内毒素试剂，因而申报工作可能很麻烦。FDA在行业指导文件“已批准的新药或简略新药的变更（Changes to An Approved NDA or ANDA）”的“规范（Specifications）”一章提供了有关申报变更的信息。该文件说明了以下两种与鲎试剂测试相关的变更申报：较小变更的申报（Minor Filing Change）和中度变更的申报（Moderate Filing Change）。有关内毒素测试方法或鲎试剂供应商的变更申报示例，请参见图1。

图 1：生物制剂许可申请变更示例

本文概述了关于细菌内毒素测试的FDA文件和药典章节中的建议和指南。但请注意，这些文件都未给出明确的变更申报方式。质量控制实验室应咨询本公司的规则监管部门和质量保证部门，并根据公司的质量管理体系来确定较适合的变更。图1是关于内毒素测试方法的变更示例，以及较适合的申报方式。可以在公司的年度报告中包括变更申报，也可以直接向FDA提交变更通知。

重新验证产品以确认内毒素测试系统是创新性的和符合监管要求的，这项工作并非想象中的那样麻烦。Sievers^® Eclipse细菌内毒素测试平台具有简化工艺流程的任务功能，大大提高了质量控制实验室在变更测试平台时的工作效率。变更管理的前期投入，很快就会在自动化的测试工作中得到回报。Eclipse提高了实验室的工作效率，减少了培训工作量，简化了验证工作，从而大大降低了生产成本、节省了时间。