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　　20世纪40年代，青霉素类抗生素投入临床，通过抑制细菌细胞壁形成治疗细菌感染，造福人类。
 

　　然而现实并非想象那么美好。不合理使用及滥用抗生素加速细菌耐药性的产生和传播，超级细菌卷土重来，一时间人人自危。耐药菌不仅导致重度感染，迫使人们加大抗生素剂量，还更容易引起药物的不良反应，加重病患死亡率。
 

　　耐药病原菌是什么？如何防控、治疗？中国农业大学教授、博士生导师朱奎从弱冠之年到而立之年，深耕于耐药性病原菌研究的三尺实验室台，见证了抗菌治疗策略从“白手起家”到如今呈现的繁荣之势。
 

　　幸运的选择
 

　　学习、读书不仅是汲取知识，更为了寻找真实的自我。2009年，还在读研的朱奎处于学科探索期。作为生命科学的分支，亦是医药卫生领域的研究重点，耐药病原菌研究强烈吸引着年轻的朱奎。但真正让朱奎走进耐药病原菌研究领域的是“超级细菌”。
 

　　2009年，携带新型金属β-内酰胺酶NDM-1的“超级细菌”被英国卡迪夫大学教授发现，它具有对不同种类抗生素的耐药性，让人体对抗生素的敏感性降低。“当时，耐药菌感染导致病患死亡率逐年升高，细菌耐药性问题严峻。”朱奎介绍到当时背景，仍沉重万分。治愈率降低、死亡率上升、治疗费用上涨，具有攻击性的耐药病原菌暗中壮大声势，掠夺抗菌药物阵地。人类自发现抗生素后对细菌感染治疗得心应手的局面被打破，再次面临着无计可施的情况：用药困难时代来临。
 

　　朱奎敏锐地意识到，耐药病原菌研究是未来生物医药极富生命力的方向。兴趣不再是唯一动力源，攻克世界性难题、心系苍生是彼时朱奎的信念。“希望自己能够为全球性难题的解决贡献力量。”凭着一腔热血，朱奎一头扎进耐药病原菌研究。
 

　　一边交流，一边“较劲”
 

　　构建跨学科研究体系是耐药病原菌研究的前提和基础。不同学科专业知识日新月异，令人无暇分身。学科知识专业度欠缺，是首要难题。
 

　　“例如，我们要进行化合物的构效关系优化就常借助分子模拟和合成化学等技术手段；开展药理学及作用机制研究时常整合分子生物学、分析化学及工程学等技术。”朱奎介绍到。站在学科融合的交叉口，好学、思辨、重教的科研精神让朱奎勇往直前，和跨学科体系“较劲”。
 

　　“三人行，必有我师焉。”抱着这种态度，朱奎向不同领域的专家和课题组请教，积极参与学术交流、探讨，把研究相关学科内容掰开、揉碎、“咽”下去。在一轮轮新老知识融合中，朱奎从束手束脚走向得心应手，研究体系逐渐成熟。谈及昔日坎坷，朱奎引用尼采的名言：“杀不死我的，会让我更强大”。寥寥几字，道尽朱奎心中感慨。
 

　　学科发展少不了人才驱动，朱奎从团队上下工夫。“在研究生特别是博士生的招生过程中，我也会尽可能招收一些不同学术背景的学生。”朱奎招纳不同专业背景的贤士良将，丰富课题组知识储备，拓展学科视野，培养出了一支富有创新开拓精神和冲击国际科研前沿能力的学术队伍。正是有了这样一批批科研人员，在一穷二白中奋进，在无数个拼搏的日日夜夜中坚守，才换来耐药病原菌研究的闪耀星光。
 

　　难题解决，成果如期而至。朱奎介绍：“团队发现并确证了一种新的抗菌靶点磷脂酰甘油，发展了宿主导向的抗菌治疗策略，积极研发天然植物提取物与益生芽孢杆菌等抗菌替代物。”这些研究成果不仅为耐药病原菌的防控提供新思路和理论依据，还为新型抗菌药物创制提供了化合物基础和科技支撑。
 

　　挑战常有，机遇尚在
 

　　前瞻行业趋势，科研不缺机遇。耐药性原菌研究领域一再深入，国家政策给予不少支持。例如，2021年4月15日起施行的《中华人民共和国生物安全法》特别强调了开展细菌耐药性研究的重要性；2021年8月13日国务院出台《关于改革完善中央财政科研经费管理的若干意见》，推进科研经费柔性化管理，激发耐药性原菌研究活力。同时，科技部和国家自然科学基金委等部委均鼓励加强抗耐药病原菌的相关研究。在朱奎看来：“现在不再是‘摸着石头过河’的时代了。”强有力的政策导向下，朱奎及团队卸掉“寻路”负荷，放下资金担子，在国家重视中继续扬帆。
 

　　科研具有别样浪漫，是理想与现实对抗，也是困顿和光明交替。机遇尚在，挑战常有。一方面是制药技术难题，随着后抗生素时代的来临，全球面临耐药菌感染而无药可用的窘境，这也意味着不能再做me too或者me better的仿制药；另一方面是研究难点，如何发现新的抗菌靶点并开展先导化合物的合理设计，怎样获得成药性良好的候选药物，特别是针对耐药革兰阴性菌的靶向药物，这些都是丛丛荆棘。
 

　　两大难点叠加，新的干预控制策略不断被发现及提出，竞争异常激烈。尽管大环境不尽人意，但挑战后当是“柳暗花明又一村”。朱奎带领团队在耐药性原菌领域深耕细作，开拓创新，在Nature Microbiology、《科学通报》等国内外顶级学术期刊发表论文30余篇，相关研究成果发表受到国内外媒体的广泛报道，其中广谱抗菌增效剂SLAP-S25的发现入选了2020年中国农业科研“亮点”。
 

　　在朱奎看来，目前细菌耐药性研究正处于“潮平两岸阔，风正一帆悬”的特殊时期，“我坚信这也是巨大的机遇，督促我辈革故鼎新，把握机遇，创造属于中国的新时代，能为人类和动物细菌性疾病防控贡献力量，保障公共卫生安全。”朱奎补充到。
 

　　目前，朱奎的课题组主要围绕耐药病原菌防控开展基础及应用基础研究，主要侧重发现抗菌新靶点及活性分子、提高现有抗菌化合物的疗效、研发新型抗菌替代物三个方面。
 

　　创新驱动，知行合一
 

　　“欲善其事，必先利其器”。仪器是科学家的“眼睛”，在研究中起着关键作用。但是高精尖科学仪器依然被国外仪器厂商垄断。面对当下的国产仪器，朱奎认为最大的问题是创新力不足。
 

　　“以我们课题组为例，菌种鉴定的MALDI-TOF、精准定量/定性分析的LC/MS、成像分析的激光共聚焦显微镜等高端精密仪器几乎都被国外品牌垄断。当然，近几年国产仪器进步迅速，像HPLC这类相对基础的仪器，已经有较好的自主研发产品，但是总体与国外产品相比差距还是很明显的。”
 

　　对此，朱奎提出，国家应大力鼓励并给予相应的资金扶持，向高端仪器及设备制造冲锋，夯实先进制造业基础。其次，在人才的培养上，朱奎认为要积极引入和培养高水平的科研人才，提供他们充分发挥才干的大舞台。最后，朱奎提到高校、科研院所要与企业联合创新，自主研发仪器设备，并投入科研单位应用，让仪器在实践中得到改进和升级，相互借鉴与促进，形成良性循环。
 

　　科研和人才是相互依存和相互促进的。作为领域的资深研究者，朱奎认为路漫漫其修远兮，他建议：“新人要稳扎稳打，知行合一，奋力前行。”
 

　　后记：除了科研界的“主业”，朱奎的另外一个身份是建言献策者。朱奎撰写的政策建议被采纳并上报全国政协，为后继相关政策的制定及完善提供科学依据。以专业知识为国家与社会的发展提供帮助是科研工作者共济天下之心。让科研从实验室重返人间，沾染烟火气，也是科研工作者的浪漫之一。