通过高压微射流破碎混悬剂团聚体
2022-08-102119
AccuSizer A7000系列 AccuSizer A7000 液体颗粒计数器
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PSS Nicomp 380 N3000 Nicomp 380 N3000 纳米粒径仪
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摘要：水难溶性药物占新药的比重约为90%以上，可通过制备成混悬剂等方式，以提高其溶解性。高压微射流均质机在高压作用下使物料以极大流速流经固定孔道的均质腔，在此过程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效应等物理作用，可使混悬剂团聚体达到破碎的效果，从而获得粒径更低，均一性更好的样品。
目的：探究高压微射流均质机对混悬剂团聚体的破碎效果。
方法：使用意大利PSI微射流均质机破碎混悬剂团聚体，破碎的纳米混悬剂使用美国PSS纳米粒度及Zeta电位分析仪、多功能自动计数粒度分析仪和德国LUM稳定性分析仪进行表征，以此探究微射流均质的破碎效果。
结论：结果表明，微射流均质机具有优秀的尾端处理能力，相比原液，均质1.5h后3μm以上的尾端大颗粒去除率达到了99.7%，并且样品粒径更小，均一性更好，同时也获得了更好的稳定性。意大利PSI微射流均质机结合美国PSS粒度仪和德国LUM稳定性分析仪，可为混悬剂的制备和检测提供整套的指导方案。
关键词：混悬剂 团聚体 均质机 微射流 粒度仪 SPOS技术 稳定性 粒径破碎
正文
在新药的开发中，约有90％的新药为水难溶性药物。但难溶性药物在胃肠道的溶出速率较慢，致使其吸收受限、生物利用度低【1】。目前，难溶性药物可以通过添加助溶剂、固体分散技术等制成混悬剂、脂质体等，以达到增溶的效果【2】。其中混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非匀相的液体药剂。混悬剂属于粗分散体系，分散相质点一般在0.5~10μm，但团聚体的粒子小到几微米，大可到几十微米。
目前，混悬剂的制备方法有分散法，包括介质研磨法和高压均质法。介质研磨法操作简单，但是在研磨过程中有可能混入一定量的研磨介质，用药后可能会产生严重的不良后果，所以该法不适用于制备注射用纳米混悬剂。相比介质研磨法，高压均质法适用范围广，且所得纳米混悬剂的粒径分布范围窄，操作简单，易于大规模工业化生产，目前已成为比较常用的方法之一【3】。Wang Z等【4】采用高压匀质法制备了小檗碱纳米混悬剂；给实验组小鼠灌胃50 mg/kg剂量的小檗碱纳米混悬剂8周，结果发现有明显的降血糖、和减轻体质量的效果，其疗效优于等剂量的普通市售小檗碱制剂。
本文采用意大利PSI微射流均质机PSI-20制备纳米混悬剂，搭配美国PSS粒度仪公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分别对平均粒径和尾端大颗粒进行检测，并使用德国LUM公司的LumiSizer对稳定性进行分析，考察微射流均质机的均质工艺。
微射流均质机
品牌：意大利PSI，PSI-20（实验、小试型），PSI-40系列（小试、中试型）；Infinity系列（生产型）
原理：高压微射流均质机通过电液传动的增压器使物料在高压作用下以极大的速度流经固定几何结构均质腔中的微管通道，物料流在此过程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效应等物理作用，使得平均粒径降低、体系分散更加均一，由此获得理想的均质或乳化结果。
制备关键点：均质腔孔径和类型、均质压力、均质次数
| 原理图 | 仪器外观 |
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纳米粒度及Zeta电位分析仪
品牌：美国PSS，Nicomp Z3000系列
原理：纳米粒度仪采用动态光散射原理(DLS)检测分析样品的粒度分布。基于多普勒电泳光散射原理检测ZETA电位。其主要用于检测纳米级别及亚微米级别的体系，粒径检测范围0.3nm-10μm，ZETA电位检测范围为+/-500mV。DLS从传统的光散射理论中分离，关注光强随着时间的波动行为。我们通过光强值的波动得到自相关函数，从而获得衰减时间常量τ，根据公式换算获得粒子的扩散系数D，再根据Stocks-Einstein方程计算粒径大小。
检测关键点：粘度、折光率、温度
| 原理图 | 仪器外观 |
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多功能自动计数粒度分析仪
品牌：美国PSS，AccuSizer A7000AD系列
原理：单个粒子通过狭窄的光感区时阻挡了一部分入射光，引起到达检测器的入射光强度瞬间降低，强度信号的衰减幅度理论上与粒子横截面(假设横截面积小于光感区的宽度)，即粒子直径的平方成比例。用标准粒子建立粒径与强度信号大小的校正曲线。仪器测得样品中颗粒通过光感区产生的信号，根据校正曲线计算出颗粒粒径。PSS的SPOS单粒子光学传感技术，通过光散射增加对小粒子的灵敏度，将单颗粒传感器的计数下限拓展至0.5μm。A7000AD采用自动稀释模式，可有效将高浓度样品快速稀释至合适浓度并进行检测。针对易沉降颗粒，采用meter pump抽样模式，优先识别更大颗粒，确保检测准确可靠。
检测关键点：浓度、稀释液/分散液性质、流速。
| 原理图 | 仪器外观 |
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稳定性分析仪
品牌：德国LUM，LumiFuge or LumiSizer系列
原理：使用STEP (Space-Time Extinction Profiles) 技术，将装好样品的样品管置于平行的单色短脉冲光束中，通过CCD检测器实时监测穿过样品后透光率变化。得到不同时间，不同位置下样品透光率谱图，从而分析样品在分离过程中的变化。采用加速离心的方式能够物理加速样品，直接且有效测试样品稳定性。最快可实现2300倍重力加速度。无需稀释或知道样品成份，只需要放入样品就可观察整个样品的指纹图谱，可分析样品不稳定的原因（如：分层、沉降或絮凝）加以分类和理解，并得知稳定性排序。同一时间可最多测试12个样品，此外，可实现4~60℃范围内温控，适用范围广且省时省力。
检测关键点：透光率、不稳定性指数、迁移速率、指纹图谱、预估有效期
| 原理图 | 仪器外观 |
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制备和表征
微射流均质机制备参数：
压力：1500bar、 Y型腔：75μm、 实时流速： 18.2L/H(≈303mL/min)；均质时间：1.5h
纳米粒度仪表征参数：
粒径：测试时间：3min、温度：23℃、折光率：1.333、粘度：0.933CP；
多功能自动计数粒度分析仪表征参数：
target：3000颗/mL 、 测量时间：120S、 测试下限：500nm；
稳定性分析仪表征参数：
转速：4000转、 扫描间隔：10s、扫描次数：1000次、温度：25℃；光源波长：近红外810nm
结果分析
平均粒径及Zeta电位检测结果：
| Sample Name 样品品名 | Nicomp Z3000 纳米粒度及Zeta电位分析仪 | |||||
| 平均光强粒径MDD(nm) | D10 (nm) | D50 (nm) | D90 (nm) | D99 (nm) | PI值 | |
| 原液 | 2476.67 | 928.16 | 2042.56 | 4559.31 | 8776.18 | 0.396 |
| 均质10min | 867.71 | 326.71 | 716.77 | 1594.10 | 3059.27 | 0.392 |
| 均质20min | 737.26 | 328.16 | 642.21 | 1259.37 | 2180.10 | 0.277 |
| 均质30min | 635.69 | 255.10 | 536.37 | 1135.90 | 2093.69 | 0.344 |
| 均质1h | 534.49 | 231.44 | 461.78 | 924.05 | 1625.59 | 0.294 |
| 均质1.5h | 470.94 | 220.59 | 416.27 | 786.24 | 1319.93 | 0.246 |
尾端大颗粒分布检测结果：
| Sample Name 样品品名 | AccuSizerA7000APS全自动计数粒度分析仪 | ||||
| ＞0.5μm (#/mL) | ＞1μm (#/mL) | ＞3μm (#/mL) | ＞5μm (#/mL) | ＞10μm (#/mL) | |
| 原液 | 9029681 | 4665957 | 269288 | 50780 | 861 |
| 均质10min | 3697352 | 1027868 | 884 | 42 | 0 |
| 均质20min | 6919242 | 1670055 | 592 | 0 | 0 |
| 均质1.5h | 25108497 | 4212871 | 624 | 0 | 0 |
| 样品名称 | CV | 数量径分布谱图 |
| 原液 | 61.7% |
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| 均质1.5h | 25.3% |
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| 说明 | 谱图纵坐标为浓度（颗/mL），横坐标为粒径。 通过SPOS技术一颗颗数出来＞500nm以上的颗粒数量（自动稀释后换算浓度），以及对应颗粒的粒径。从而定量分析均质后大颗粒的变化趋势。 | |
| 尾端大颗粒叠加图 |
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| 说明 | 尾端颗粒分布叠加谱图则可以更清晰展示出随着均质，大颗粒逐渐消失的过程，尤其是均质了1.5h之后，基本不可见2μm以上的大颗粒存在。结合数据可知，3μm以上的颗粒去除率达到了99.7%。 | |
LUM稳定性测试结果：
| 样品名称 | Instability Index | 稳定性指纹图谱 |
| 原液 | 0.962 |
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| 均质1.5h | 0.940 |
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| 说明 | 谱图横坐标为离心管管长，纵坐标为透过率。 谱图为模拟重力加速度下，样品本身颗粒变化导致透光率的变化过程。 通过谱图可以看出，该样品本身有多种不同颗粒存在。模拟重力加速过程，这些颗粒呈现沉降变化趋势。 不稳定性指数越高，说明该样品在同样模拟条件下，稳定性越差。 相比原液，均质1.5h后样品稳定性指纹图谱变得更密实，透光率变化更小，稳定性更好。 | |
总结
使用意大利PSI微射流均质机对混悬剂团聚体进行破碎，混悬剂的尾端大颗粒有明显的去除，并且获得了粒径更小、均一性更好的样品，同时也提高了混悬剂的稳定性。意大利PSI微射流均质搭配美国PSS粒度仪和德国LUM稳定性分析仪，可为混悬剂的研发、生产和质量控制提供整套解决方案。
引用：
[1] 蒲晓辉，张晓，孙进，等.纳米混悬剂的应用及体内外行为研究进展[J].东南大学学报：医学版，2011，30
[2] 冀艳艳，韩国华，朱澄云.改善口服难溶性药物生物利用度的方法[J].中国药剂学杂志，2012，10（5）：86.
[3] 郭静静, 李仙义, 袁海龙,等. Herpetrione纳米混悬剂的制备及药动学初步研究[J]. 中国药学杂志, 2012(24):2004-2007.
[4] Wang Z , Wu J , Zhou Q , et al. Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice.[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2015,(2015-3-17), 2015, 2015:239749.
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