原料药检测

根据世界卫生组织癌症研究机构致癌物清单 [1]，N- 亚 硝 胺 二 甲 胺（N-Nitrosodimethylamine, NDMA）和 N- 亚硝胺二乙胺（N-Nitrosodiethylamine, NDEA）均属于 2A 类致癌物质，在 ICH M7 指南中明确该类化合物具有较高致癌性，对实验动物致癌性证据充分。

2018 年 7 月，欧盟药品管理局报道在其对浙江某企业含有缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质 NDMA，其平均含量达 66.5ppm，超过欧盟标准 0.3ppm。[2] 随后已有包括美国，加拿大，挪威，德国等 22 个国家召回共 2300 批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。

相关药企沙坦原料药中的 NDMA 经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂 N,N- 二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即 NDMA。由于通用工艺原因，厄贝沙坦和氯沙坦等沙坦类药物中也相继发现了 NDMA 和 NDEA 杂质的存在。

为确保药物产品质量，控制潜在风险，很多制药公司已经将 NDMA 和 NDEA 纳入沙坦类原料药内控质量标准中。

本文参考现行《中国药典》缬沙坦国家标准修订稿公示（第二次）中 N- 亚硝基二甲胺和 N- 亚硝基二乙胺检查法和美国 FDA 直接进样方法（Combined direct injection N-Nitrosodimethylamine (NDMA) and N-Nitrosodiethylamine (NDEA) impurity assay by GC/MS）和 顶 空 进 样 方 法（Combined N-Nitrosodimetylamine (NDMA) and N-Nitrosodiethylamine (NDEA) impurity assay by GC/MS-Headspace），建立了厄贝沙坦中 N- 亚硝基二甲胺和 N- 亚硝基二乙胺的检测方法。本方法检出限低，重现性好，顶空进样可明显降低高浓度样品直接进样对色谱气化室的污染，可
以为沙坦类原料药中基因毒性杂质的检测提供参考。