先来一起看一个真实案例

某制药企业生产的产品出现了开裂、分层、上下浓度不均一以及复水性差的问题。多方询问后找到了德祥Tegent的工程师寻求解决方案。

德祥的工程师通过检查样品，很快确定了问题所在：这是产品预冻过程中的过冷现象（supercooling）导致的问题。

过冷现象（supercooling）是什么？为什么会导致这么严重的产品质量问题？

过冷（supercooling）

液体的凝固需要凝结核。在缺乏凝结核的情况下，液体在冰点下并不会直接凝固。等到温度降低至冰点以下温度的某个温度（对于纯水而言可能低至-20℃）时，由于随机事件（包括振动或者杂质等）形成凝结核，水会瞬间凝固，这种现象就叫做过冷（supercooling）。

在产品的预冻过程中，过冷现象会使得降温曲线出现一个尖锐的拐点（如下图所示），使得样品中的水在原位迅速结冰，形成一个一个独立的小冰晶。结冰瞬间由于凝固吸热引起的温度回升，被称作过冷度。

由于凝结核的产生是随机事件，因而对于同批次进行冷冻的不同样品，凝结核出现，并引发凝固的时间也是随机的，因而同批次样品会出现不同步凝固的现象。

过冷现象会对冻干过程产生什么影响呢？

 过冷现象产生的小冰晶会造成很大的传质阻力，在主干燥阶段比较难以升华，因此会极大延长干燥的时间。研究显示，成核温度每降低1摄氏度，就将增加约3%的干燥时间。但是使用控制成核技术（ControLyo）处理后，过冷现象得到了控制，过冷度较低，能够形成较大冰晶，减少传质阻力，缩短干燥时间。

如果采用了控制成核技术（ControLyo），产品的预冻会是什么效果

采用控制成核技术（ControLyo）后样品凝固过程更加同步且均一

对比传统的直接冷冻法和应用了控制成核技术（ControLyo）的预冻过程，明显可以看到，相比于直接冷冻的非同步冻结，采用了控制成核技术后，样品的凝固过程更加均一，凝固温度提升。同时因为凝固所需温度升高，不再需要达到直接冷冻法所需要的-20℃以下，因此主干燥过程所需时长大大缩短。

控制成核技术（ControLyo）会对产品的质量产生怎样的影响？

增加产品孔隙，降低主干燥时间

显而易见，通过控制成核技术（ControLyo）所得到的样品的孔径明显要大于直接冷却冻干所得到的样品。因此在产品干燥的过程中，未经控制成核技术（ControLyo）处理过的样品孔道更为狭窄，这意味着升华气体逃逸难度增加，传质阻力增加，同时造成产品主干燥所需时长增加，更多的水残留在样品内部，造成样品含水量升高。

通过BET方法进行样品吸附测试，结果可以明显看出，通过控制成核技术得到的产品，孔隙半径更大，传质阻力更小，水更容易升华逸出，因而干燥更快。孔径较大的样品在复水性方面会明显优于孔径小的样品，因此，控制成核技术（ControLyo）能够很大程度上改善粉剂、冻干针剂、冻干检测盒等产品的性质。

避免瞬间冻结，降低碎瓶率

在直接冷冻的预冻方法中，由于过冷现象导致的瞬间凝固，样品体积膨胀，撑破西林瓶，同时西林瓶内药物泄露污染产线及设备。使用控制成核技术（ControLyo）改良后，碎瓶现象得到有效控制，生产碎瓶率大大降低，避免碎瓶产生的成本损失，以及药品泄露带来的污染。

改善产品外观 减少开裂

除此之外，控制成核技术（ControLyo）还能够有效改善产品的外观。

明显可以看出，未经控制成核技术处理的样品发生了开裂现象，影响产品外观。采用控制成核技术（ControLyo）后，产品外观得到极大改善，有效改善消费者对于产品的观感。

减少蛋白质聚集

另外对于一些含有蛋白质的药品，过冷现象和退火循环会造成不可逆的蛋白质聚集现象，影响蛋白质的稳定性，甚至产生有害成分。控制成核技术（ControLyo）能够在很大程度上降低这一现象的影响，降低冻干过程对蛋白质稳定性的损害，减少由于蛋白质聚集造成的有害副作用。

控制成核技术（ControLyo）的原理是怎样的呢？

控制成核技术（ControLyo）是一项预冻技术，可选配搭载在LyoStar中试研发型冻干机和LyoConstellation生产型冻干机。通过调整惰性气体环境的气压，在样品降温过程中，提供一个周期性的加压-减压操作。在达到预定成核温度后迅速释放压力，这样就能够诱导凝结核在溶液表面形成，并迅速传导至整个体系中，避免由于过冷现象产生的随机成核，导致溶液过冷度不均的问题。

同时，根据不同产品对孔隙率等性质的要求不同，控制成核技术（ControLyo）可以通过不同的升压-降压程序，可以实现对样品的成核温度的调节，缩短主干燥的时长。对于应用了控制成核技术（ControLyo）的产线，生产时长可以做到缩短30%以上。

控制成核技术（ControLyo）在国际制药行业广受认可

FDA 出版并认可的结论是：

控制成核技术（ControLyo）具有以下优势：

• 显著减少主干燥用时

• 改善产品外观

• 提高同批次生产的均一性

• 实现更好的复水性（溶解性）

• 减少药品中蛋白质聚集情况

• 实现更高的生产稳定性

• 减少药品瓶破碎情况

• 扩展型强，能够实现快速从研发到投产

制药新时代，如何投资未来？

可以看到随着控制成核技术（ControLyo）的发展，越来越多的科研单位、制药企业和生物公司选择搭载控制成核（ControLyo）设备的冻干机进行科研和生产。可以说，投资搭载这项技术设备的冻干机就是投资制药的未来。

越来越多的制药企业将控制成核技术（ControLyo）列入FDA的审批文件，FDA等药物监管机构也意识到了这项技术的重要性。

控制成核技术（ControLyo），将可以帮助制药企业在研发上抢占先机，大大缩短了一个药物从实验室到产线的路程。控制成核技术（ControLyo）也可以帮助企业提高生产效率，减少生产损失，全面提高产品的质量和外观，将更好的产品投入市场，收获消费者的好评。

德祥提供可选配控制成核技术（ControLyo）的产品包括

LyoStar 3中试研发型冻干机

作为市面上仅有可选配控制成核技术（ControLyo）的研发型冻干机，LyoStar 系列旗舰中试研发型冻干机还可选配SMART冻干工艺自动摸索技术，优化研发与生产流程，提高产品质量。同时，LyoStar 3型冻干机可以提供与工厂生产相似的实验环境，减少中试批数和时长，减小放大效应对生产产生的不良影响，大大降低试错成本，缩短从实验室到工厂的距离，产品快速投产不等待。

LyoConstellation 生产型冻干机

SP Scientific研发的生产型冻干机，搭配ControLyo控制成核系统和SMART冻干工艺自动摸索技术，兼具研发与生产功能，缩短主干燥时长，显著降低批次生产耗时。采用可调谐激光吸收光谱技术（TDLAS）进行全程工艺监测。生产稳定、安全，且产品一致性高，复水性好。根据不同生产规模，有多种型号可选。层板面积可选范围为0.85-80㎡。支持CIP和SIP，可用于无菌生产。

同时SP提供全套药品无菌生产灌装产线，可适应不同种类药品的生产，质量超群，维护简单，SP售后工程师24小时内连线，替您解决药品生产的任何问题。

对于已有冻干机的客户，德祥Tegent还提供冻干机改造服务，能对主流品牌的冻干机及冻干产品生产产线进行定制化改造，以搭载ControLyo技术，全面改良生产过程。