冻干，作为一种提高药物稳定性的生产工艺，被用于很多药物，特别是注射剂药物的生产，它包括预冻，真空条件下冻结水分的去除以及后续未冻结残余水分的去除。由于整个过程耗时较长，周期从1-7天不等，并且需要反复进行不断调整工艺参数，造成效率低下，在实际的操作过程中，远非采用最佳的条件来达到最高的效率。

最佳的条件被定义为在冻干设备允许的能力范围内，确保获得可接受的产品质量时，干燥时长最短的工艺参数。

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如何确定最佳的工艺条件？

近年来，通过应用一次干燥空间设计来确定最佳的工艺条件。典型的空间设计图如图1所示，在这个图形中，横坐标是腔体真空度，纵坐标是升华速率，黑色的是可控的层板温度等温线，红色的是不可控的产品温度等温线，蓝色的是冻干设备可以支持的最大升华能力曲线，那么利用跟这个图形，建立了冻干过程中可控的过程参数和不可控的产品参数以及于所使用的设备性能之间的关系，更加一目了然。

图1：典型的冻干一次干燥工艺空间设计图

在这个设计空间中，有两条边界线，一条是跟产品相关的，产品允许的最高温度等温线；另一条是跟设备相关的，设备允许的最大升华能力曲线。

今天我们重点聊一下后者。设备的最大升华能力取决于多种因素，包括设备的制冷能力，冷阱的比表面积，层板能达到的最高温度等。

* 然而，大多数的冻干设备采用的是外置式冷凝器，设备的升华能力受产品腔和冷阱腔通道中声速的限制，声速是给定横截面积通道中可允许的最大的流速。当水蒸气流速接近声速（-25℃时约为390m/s）时，在给定的腔体压力下，水蒸气在管道中的流速达到了最大值，并与管道下游的压力，也就是冷凝器的压力无关。这种现象我们称为气流受阻，在设计空间图中，设备的最大升华能力跟腔体压力呈线性关系。

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为什么设备的升华能力非常重要？

关于冻干设备气流受阻参考文献很少。Patel等人描述了使用产品腔压力与冷阱腔压力的比值作为气流受阻的指标，阈值为2.5。当压力比值大于2.5时，表示发生了气流受阻。因此在某些冻干设备上，除了产品腔安装有双真空计外，在冷阱腔同样也装有真空计，可以便于我们监测气流受阻点。

Searles曾指出由于气流受阻造成的设备能力限制是放大化的不确定性来源。特别对于激进的，稳健的工艺条件的配方，具有较高的产品上线温度或者较低的真空度或者两者同时具备，设备的升华能力就显得非常重要，因此，在工艺开发的时候应该考虑到这个参数，便于后续的工业放大化。

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冻干设备最大升华能力的检测方法

LYO BIOTECH

目前冻干设备最大升华能力的检测方法有两种：

● 最小压力控制法；

● 受阻点测试方法；

TDLAS技术被用于检测升华过程中的水蒸气质量流，安装在产品腔和冷阱腔之间的通道中，如图2所示。使用Lyostar3冻干机（SP Scientific industries Inc）进行了两种检测方法的评估。

最小可控压力测试方法

将三个托盘均装上2L的水，层板温度降到-45℃以下，使冰板全部冻结，腔体压力设定到10mT，启动真空，大多数的实验室冻干机无法控制到这么低的真空值，因此整个实验过程，一直处于气流受阻的状态，当达到稳态时，我们会获得一个在-45℃可以控制的的腔体压力值；层板温度按照10℃的梯度逐渐升高，记录在每个温度点达到稳态时的质量流，获得的数据及曲线见表1及图3：

表1：最小可控压力测试法：每个压力设定点的层板温度和质量流数据

图3：最小压力控制法：压力和质量流随时间变化曲线图

在整个的实验过程中，腔体压力不可控，腔体压力和冷阱压力的比值大于3:1，这些现象说明发生了气流受阻。

气流受阻点测试方法

将三个托盘均装上2L的水，层板温度降到-45℃以下，使冰板全部冻结，腔体压力设定为45mT，启动真空，当达到稳态时，逐渐增加板层温度直到观察到气流受阻；设定不同的压力值，重复这个过程，获得不同压力设定值下，当气流受阻时的层板温度和质量流数据，见表 2和图4：

表2：气流受阻点方法：不同压力下的层板温度和质量流数据

图4：气流受阻点方法：腔体压力和质量流随时间变化曲线图

不像最小可控压力法，这种方法，在整个过程中，腔体的压力一直处于受控状态，使用腔体压力和冷阱压力比值确定气流受阻点。

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总结   

图5：最小可控压力和气流受阻两种方法获得的冻干设备最大升华能力曲线比较

如图5所示，使用两种方法获得的设备最大升华能力曲线具有很好的吻合性，并且冷阱温度在整个实验过程中均维持在-70℃以下，没有发生过载。

最小可控压力法更为容易，操作更快捷，使用TDLAS技术，仅用一次实验即可获得。此外，在测试受阻点时，尽管腔体压力和冷阱压力的比值提示发生气流受阻了，但是腔体的压力仍然处于受控状态，因此，最小可控压力的测试方法更为可靠。

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参考文献

[1] Patel, S. M.; Chaudhuri, S.; Pikal, M. J. “Choked Flow and Importance of Mach I in Freeze drying Process Design”, Chemical Engineering Science, 2010; 65: 5716-5727

[2] Nail SL, Searles JA. Elements of quality by design in development and scale-up of freeze-dried parenterals. BioPharm Int. 2008;21(1):44–52.

[3] Mockus LN, Paul TW, Pease NA, Harper NJ, Basu PK, Oslos EA, et al. Quality by design in formulation and process development for a freeze-dried, small molecule parenteral product: a case study. Pharm Dev Technol. 2011;16(6):549–76.

[4] Searles J. Observation and implications of sonic water vapor flow during freeze-drying. Am Pharm Rev. 2004;7:58–69.

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