背景介绍

为了尽量减少或防止药品生产设备中产品与产品之间的交叉污染，生产方有义务根据药品操作规程建立合规的清洁流程。根据ICH Q7《活性药物成分良好制造规范指南》，这些清洁程序的有效性应定期通过使用分析测量技术进行证明。这意味着，在成功清洗后，必须通过一种具有代表性的及经验证的取样和分析方法，对活性药物成分（API）、添加剂、洗涤剂及其分解和反应产物的残留物进行检查。

清洁验证可以使用物质特异性技术（HPLC，GC等）以及非物质特异性技术（总量参数TOC或TN）进行检测，其他指标还包括电导率、pH值和表面张力。由于每一种上述所列可能的污染物通常都存在有机物，并可以通过总有机碳追踪。因此，TOC已经被FDA选择并推荐为清洁验证中的一种非物质特异性筛选参数。

此外，在质量控制中，TOC测定是注射用水（WFI）和AP（制药用水净化水）的一个强制性参数。根据Pharm. Eur. 2.2.44和USP <643>，TOC测定也被发现是一种良好的具有超低检测限低于50ppb的药典方法。

清洁验证限值和验收标准需要根据PDA第29号和第49号技术报告中列出的不同方法计算，例如，根据药物活性剂量或毒性确定可接受的残留水平（ARL）。

在清洁验证过程中，遵循两种方法（最终冲洗法和擦拭法），以证明生产设备的清洁度。最终冲洗或擦拭提取程序的特殊优势在于，可以更容易地建立两种取样方法，减少误差影响，并且可以使用标准的TOC分析仪采用经典的方法设置和质量保证来检查处理后的TOC样品。

材料和方法

样品和试剂

根据美国药典或欧洲药典的TOC测试指南制备和分析两份客户提供的冲洗样品和两份擦拭取样的样品。

样品制备和测试

最终冲洗法，在清洗程序最终冲洗后再次清洗生产设备，以将任何潜在的有机表面污染转移到该冲洗水中，使其用于TOC测量。

擦拭法（图1a、1b），通过棉花或聚合物纤维擦拭棉签，按规定步骤对先前定义的风险位置（如凹口、焊缝和障碍物）进行取样。取样前和取样过程中，用超纯水湿润并冲洗擦拭材料。通常使用模板（通常约100 cm2）限制的取样区域横向逐层擦拭。然后，用超纯水加满至固定体积，例如40 ml，采用震荡或超声波洗脱/提取擦拭棉签，随后测量TOC含量。

图1a-b： 擦拭取样示例

另一个特殊的程序是使用无机纤维棉签（如石英棉）擦拭设备表面进行取样，此法针对*不溶于水的污染物的取样。随后采用高温氧化直接燃烧法测定棉签材料上的TOC量。但是，在此程序中，必须考虑各种因素，例如TOC空白值需始终较低、擦拭材料的可用性、取样过程中纤维材料的损失，甚至擦拭过程中的表面磨损等情况。

最终冲洗法收集的为最后冲洗的纯水样品。擦拭法的样品很容易在40毫升小瓶中用纯水提取。

样品小瓶可直接放在自动进样器上，而不需要将样品再转移到其他小瓶中。作为NPOC样品制备的一部分，自动酸化使样品pH<2，载气自动从酸化样品中去除TIC。下面的仪器部分有更多的方法参数。形成的二氧化碳气体通过载气传输到高聚焦NDIR检测器中进行定量。

校正曲线

multi N/C pharma系列TOC分析仪采用NPOC法，通过100 mg/L C的蔗糖储备溶液制备的校正溶液，绘制0.1到20 mg/L范围的校正曲线。校正曲线如图2所示。

multi N/C pharma系列所有的三个TOC分析仪型号，在整个校正范围内（从0.1到20 mg/L）线性都非常出色。

TOC分析的所有制药TOC分析仪为multi N/C pharma UV、multi N/C pharma HT和multi N/C 3100 pharma。

结果

按照上文进行绘制校正曲线并设置分析序列依次测试4个样品，不同的QC标准和超纯水。分析结果在表2中。

表2：结果

图2  擦拭提取样品1TOC峰型图

结论

结果表明，multi N/C pharma系列TOC分析仪为清洁验证提供了非常优异的分析性能。除了高样品通量外，还可以测定极低含量的TOC样品，高精度和高准确度。如样品序列中出现高污染的情况，仪器不会有交叉污染和记忆效应。由于其可靠高效的氧化系统和高聚焦NDIR检测器的特殊设计，multi N/C pharma系列允许在非常宽的线性范围内可靠的进行TOC测定。帮助您很好地应对清洁验证和制药行业TOC测试的各项挑战。