揭示癌症的主控蛋白
时间：2013-05-16 阅读：444
一类很快就将进入测试阶段的药物抑制剂，被预计只能使有限数量具有EZH2蛋白突变的B细胞淋巴瘤（B-cell lymphomas）患者受益。然而来自Weill Cornell医学院的研究人员领导的一个研究小组现在报告称，这些药物实际上有可能帮助到更广泛的淋巴瘤患者群。
发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的这项新研究，发现这些药剂抑制的EZH2蛋白在B细胞中是一种强有力的调控分子，并且是这些免疫细胞中一个重要的癌症驱动因子。
该研究的研究员、Weill Cornell医学院Ari Melnick博士提出，将一种EZH2抑制剂与另一种相关靶向治疗相组合，或许可以为滤泡淋巴瘤（一种当前无法治愈的癌症）提供一种更好的疗法，并为至少三分之一的弥漫性大B细胞瘤患者提供一种替代化疗的无毒性治疗方法。由于这两种淋巴瘤占据了成人淋巴瘤的70%，Melnick相信这种新疗法将有可能帮助到更广泛的淋巴瘤患者群。
Melnick 博士说：“我们的研究表明，这些抑制剂非常的有效。对此我持很乐观的态度。研究人员曾经认为EZH2抑制剂只能帮助EZH2基因突变的患者，他们只代表了一小部分的淋巴瘤患者。我们发现，大多数的淋巴瘤都依赖于正常的EZH2，而不只是突变的EZH2。”
肿瘤细胞依赖EZH2主调节子
新研究旨在了解B细胞中正常和突变EZH2的功能——尽管研究人员已对这一蛋白开展了10多年的研究，对于这一基本信息却仍然不是很清楚。
B细胞的作用是生成对抗入侵微生物的抗体。生发中心B细胞能够生成zui强大的抗体类型，研究人员发现EZH2是免疫系统生成这类B细胞的必要条件。
生发中心B细胞可极其快速地分裂，设法生成高亲和力抗体，帮助对抗入侵感染。由于我们与微生物相接触，这一过程持续地发生。
Melnick 博士说：“大多数B细胞淋巴瘤都是由于生发中心B细胞所引起。生发中心是淋巴瘤形成的发动机，其原因在于生发中心B细胞分裂极其极其快速，同时导致了它们的抗体基因突变。不幸的是，当这种情况发生之时，许多其他的基因也发生了突变，zui终导致了淋巴瘤形成。”
结果表明，生发中心的B细胞行为受到EZH2的调节。“EZH2是一个主调控蛋白，它关闭了阻止细胞分裂的刹车，因此使得细胞能够无休止的分裂，”Melnick博士说。
EZH2还具有另一种功能，Melnick认为“它是非常令人惊讶的，也许更加的重要。”
Melnick说：“它可以防止生发细胞转变为抗体分泌细胞。事实上，在正常免疫系统中EZH2阻止了B细胞离开生发中心，这使得这些细胞能够继续进行持续快速的细胞分裂，直至免疫系统喊停。然后EZH2停止发挥作用，B细胞形成抗体分泌细胞，将抗体送入到血液循环中，对抗感染。”
有趣的是，EZH2突变使得它能够更为有效地促进生发中心B细胞分裂，并持久地将它们锁定在这一行为中。Melnick博士补充说，大多数起源于生发细胞B细胞的淋巴瘤都依赖于EZH2维持生长，不管EZH2是正常或是突变。
Melnick 博士说：“生发中心细胞需要EZH2，由生发中心细胞所引起的淋巴瘤继承了这种需求，不管EZH2是否突变。我们发现，不只是小部分的具有EZH2突变的患者是这些抑制剂的候选者。实际上大多数的淋巴瘤都起源于生发中心B细胞，代表了绝大多数的患者。”
研究人员报告称，开发了一种新型的高度特异的EZH2抑制剂，并测试了它对于广泛淋巴瘤细胞的效应，发现它对生发中心来源的淋巴瘤尤其有效，不管它们是否有EZH2突变。
“EZH2举例说明了一个非常重要的癌症新观点：肿瘤细胞起源的正常细胞类型所依赖的主调控因子，对于肿瘤细胞同样至关重要，”Melnick博士说。
根据研究人员所说，该研究的另外一层意义在于，将EZH2抑制剂与BCL2靶向药物（也进入临床测试中）组合起来，有可能获得更强大的协同效应。
“EZH2和BCL2突变，往往一起在生发中心起源的淋巴瘤中出现。在我们的研究报告中，我们证明事实上这两个基因协同作用驱动了生发中心B细胞生成淋巴瘤，因此采用联合疗法抑制两个基因，有可能是一种非常强有力的治疗方法。事实上，相比于单独用药，将EZH2抑制剂与BCL2抑制剂组合在细胞和动物模型中取得了更好的效应。”这些研究结果为将组合靶向性治疗转化用于治疗难治性淋巴瘤患者铺平了道路。