细胞死亡是一个看似简单的概念-细胞功能和/或物理完整性的不可逆损伤。然而，多种方式和各种原因均可能宣告细胞的死亡。细胞死亡是活细胞一个不可避免的组成部分，这一概念可能与细胞生命本身的概念一样古老。然而，由专门的细胞机制管理的受控和精心策划的细胞死亡的概念仅在几十年前建立。关于它的第一个形态学描述可以追溯到一个半世纪前。从那时起，我们对细胞死亡可能表现的方式和形式的复杂性的理解，在最近的几十年里不断获得动力，呈现典型的“我们学得越多，我们就越知道我们还不知道什么”趋势。

最初细胞死亡是根据其不同的形态表现来描述和分类。1972年，Kerr、Wyllie和Currie创造出 “细胞凋亡”一词（该词来自于古希腊语，意为凋落）来描述细胞死亡的形态学特征，即染色质凝聚、细胞收缩、核分裂和最后的膜出血，最终产生具有完整细胞膜的细胞碎片，称为“凋亡小体”（1）。不久之后，出现了一种细胞死亡的分类，将其分为I型或上述的细胞凋亡；II型或细胞自噬，其特征是细胞质的广泛空泡化；III型或细胞坏死，即没有上述特征而导致的细胞裂解。几十年来，这种分类一直主导着我们对于细胞死亡的理解，尽管越来越多的人认识到在涉及分子机制的新知识与由此产生的形态学外观之间存在无ke争议的差异。

此外，越来越明显的是，许多形式的细胞死亡可以同时呈现细胞凋亡和细胞坏死的特征。因此，仅凭既定的形态学分类不能明显区分细胞死亡的形式。它甚至不能明确区分意外性细胞死亡（Accidental cell death，ADC）和调节性细胞死亡（Regulated cell death，RCD），前者是物理、化学或机械损伤导致的细胞瞬间的灾难性死亡，后者则依赖于专门的细胞和分子机制。尽管形态学分类存在缺点，其应用仍然非常广泛。

RCD旨在清除多余的、不可逆损伤的、和/或潜在的有害细胞。细胞的清除在两种截然不同的情况下都是有利的。一方面，清除多余的细胞在发育和稳态中具有多种生理功能。在没有任何外源性干扰存在的情况下，生理性的RCD通常被称为程序性细胞死亡。然而，这个术语也被混淆地用来描述单纯的细胞凋亡或一般的调节性细胞死亡。另一方面，压力驱动的RCD作用是清除那些被细胞外干扰严重损伤或对其环境或机体构成危险的细胞，例如，由于病原体或DNA损伤无法修复的细胞。

新陈代谢可能是人们能想到的了解细胞是否活着及处于良好状态的最直观的参数。它能够从不同的角度阐述。

图1 调节性细胞死亡（Regulated cell death，RCD）的主要形式。

细胞内或细胞外环境的干扰可以触发各种信号通路，最终导致细胞死亡。每种类型的RCD都发挥着du特的功能，以清除多余的、不可逆损伤和/或潜在的有害细胞，具有内在的优势和劣势。每种类型的RCD都可以表现为从凋亡到坏死不同的形态学特征，。ADCD：自噬依赖性细胞死亡，ICD：免疫源性细胞死亡，LDCD：溶酶体依赖性细胞死亡，MPT：线粒体通透性转换。源自: L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff. 2018（2）。

各种协调细胞死亡的机制已经发展起来，以满足RCD演变的各种需求和功能。细胞死亡命名委员会（NCDD）承认有十几种不同形式的RCD（2），这里简要介绍其中主要的几种：

内源性细胞凋亡（Intrinsic apoptosis）：是一种由于各种微环境干扰引发的RCD，如生长因子撤退、有丝分裂缺陷、DNA损伤、内质网应激、线粒体、复制或者氧化压力。内源性细胞凋亡主要是由广泛的不可逆的线粒体外膜通透引发的。细胞色素C释放到细胞质中，导致细胞凋亡小体的形成，在经典的caspase级联中激活下游效应，从而导致细胞和细胞核收缩，然后是破碎，最终是胞葬作用--由吞噬细胞清除程序性死亡细胞的过程。

外源性细胞凋亡（Extrinsic apoptosis）：从形态上看，其与内源性细胞凋亡没有区别，因为两者依靠的下游效应机制相同，然而，外源性细胞凋亡主要由细胞外微环境的干扰引发。外源性细胞凋亡主要是由死亡受体通过死亡配体激活引起的，也可以由依赖受体信号传导的信号撤回激活。死亡受体如Fas/CD95、TNFR1或DR3/4/5与其各自的配体结合后，通常会导致三聚体化和各自相关的死亡结构域（如FADD、TRADD），随后的结合和裂解介导caspase 8（或10）的激活，最终引发效应caspase级联。

自噬性细胞死亡（Autophagy-dependent cell death）：RCD的一种形式，其中自噬机制分解了细胞的大部分内容物和成分。自噬性细胞死亡与促进其他形式的RCD的自噬活动不同，如Fas介导的外源性细胞凋亡、坏死或铁死亡。

坏死（Necroptosis）：由特定的死亡受体或病原体识别受体（如Toll样受体）触发的一种RCD形式，它激活了下游效应器途径，导致一种非常快速的具有坏死形态的RCD形式。

线粒体通透性转换（Mitochondrial permeability transition，MPT）驱动的坏死：一种由严重的细胞内干扰引起的RCD形式，如过度氧化应激或Ca2+过载，通常表现为坏死形态。

细胞焦亡（Pyroptosis）：一种由与先天免疫系统活动有关的干扰所引发的RCD形式，并以du特的形态表现出来。其特征是一种特殊的染色质凝结形式，伴随着细胞肿胀，最终导致细胞膜破裂。

铁死亡（Ferroptosis）：RCD的一种形式，它的发生与半胱氨酸蛋白酶、细胞坏死或细胞自噬途径无关，并表现为坏死的表型。铁死亡是由细胞内的特定干扰引发的，特别是严重的脂质过氧化，它依赖于活性氧（ROS）的产生和铁的可用性。

内吞：一种细胞自相残杀的形式，即非吞噬性细胞吞噬邻近的细胞并将其消化。它经常发生在恶性组织中。

图2 参与调节性细胞死亡（RCD）主要形式的主要途径及其关键参与者。许多形式的RCD利用类似或重叠的机制途径或调节成分。此外，一个给定的RCD的结果形态可能会有很大的不同，这取决于哪些支持性的和额外的机制性的途径被触发。

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参考文献：

1.Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics; J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie; Br J Cancer, 26 (1972),

2.Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018; L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff., 25 (2018),

3.Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D: K. Tsuchiya, et al.; Sci. Rep. 10, 2091 (2019),