研究内皮细胞作为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的潜在治疗靶标
时间:2020-01-08 阅读:1886
内皮细胞和屏障完整性的维持
内皮细胞形成血管的内层并介导与血液的重要相互作用。内皮层是单层,充当血液和内部环境之间的屏障。维持屏障完整性对于动态平衡至关重要,破坏该屏障可能会导致液体不适当地渗出血管。屏障的完整性在很大程度上受紧密连接的调节,紧密连接是在相邻细胞之间发现的蛋白复合物,可以进行细胞旁运输或通过相邻细胞之间的空间运输。
可以使用专门的培养系统在体外研究内皮细胞单层,其中内皮细胞形成紧密的连接并变成极化的单层,可以跨其测量电阻。这使得研究人员可以监测阻隔层完整性的变化,因为电阻随着阻隔层渗透性的增加而降低。重要的是,不同紧密连接蛋白表达的变化可能会影响通透性,并对屏障完整性产生后续影响。
Lifeline®内皮细胞在肺损伤研究中的作用
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生在液体进入肺部并阻碍呼吸时,这是由于肺泡(肺部的气囊)和相关的毛细血管,血液和空气在其中交换氧气的交汇点之间的分解所致。该空间由内皮屏障维持,该内皮屏障在ARDS的后期阶段可渗透,从而允许液体进入肺泡空间并终导致肺水肿。
由于细胞外基质功能障碍也可能发生血管渗漏。特别是,基质金属蛋白酶(MMP)的表达增加与更严重的急性肺损伤(ALI)有关。在一项新的药理研究研究中,Artham和同事假设在ALI期间,内皮Akt和FoxO信号传导会影响stromelysin1(MMP3)的表达和活性并介导肺水肿。作者首先使用Lifeline®人原代肺内皮细胞(HPAEC)来证明脂多糖(LPS)用于诱导肺损伤,可降低Akt,FoxO1和FoxO3a的磷酸化。作者假设FoxO1和FoxO3a是claudin-5的转录阻遏物,claudin-5是一种调节紧密连接完整性的重要紧密连接蛋白。为了测试这一点,他们用LPS处理了人微血管内皮细胞(HMEC)和Lifeline®HPAEC,发现claudin-5的表达以部分依赖FoxO活性的方式下降。
接下来,使用极化单层培养系统,作者发现LPS处理增加了单层渗透性,在用FoxO抑制剂处理后有所改善。单独使用Akt抑制剂治疗可显着提高单层渗透性。为了证实Akt信号在LPS诱导的屏障通透性中的作用,作者使用shRNA敲低了HMEC中的Akt,这导致通透性增加和claudin-5表达降低。LPS处理对缺乏Akt的细胞没有其他影响。
为了研究体内这些作用,作者使用了仅在内皮细胞中敲低Akt1的小鼠模型。经气管内滴注LPS诱导ALI后,该小组发现与APS1完整的LPS治疗小鼠相比,缺乏Akt1的小鼠肺损伤,肺水肿和血管渗漏增加。进一步敲低FoxO1 / 3a或用FoxO抑制剂治疗可改善LPS诱导的肺损伤。
为了证实stromelysin1在LPS应答中对内皮屏障通透性的Akt-FoxO调节中的作用,作者发现用LPS或Akt抑制剂处理内皮细胞可增加stromelysin1的表达。用FoxO抑制剂治疗后,LPS诱导的stromelysin1表达可能会逆转。作者使用具有LPS诱导的肺损伤的小鼠,能够证明FoxO或stromelysin1抑制剂可减轻LPS诱导的肺损伤。此外,该小组还表明,LPS处理可降低小鼠肺中claudin-5的表达,而FoxO或stromelysin1抑制剂可部分逆转这种表达。后,要确定stromelysin1是否可以用作治疗靶标,
总之,这项研究的结果确定了Akt1-FoxO-间质溶素1信号转导轴,该信号轴可能通过claudin-5的表达调节ALI期间的内皮屏障完整性和肺水肿。重要的是,这些发现还表明FoxO信号传导和溶血素1是ARDS的潜在治疗靶标。
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