NK细胞激活总开关：NKG2D
时间：2024-04-25 阅读：1247
NKG2D及其配体
NKG2D蛋白是由KLRK1基因编码的42 KDa蛋白，是一种重要的激活型细胞表面受体蛋白，主要表达于细胞毒性的免疫细胞上，如NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞等，但在CD4+T细胞中通常不表达。NKG2D拥有多种配体，在人类中，NKG2D的配体是MICA、MICB以及六种UL16结合蛋白（ULBPs）。其中MICA与MICB是最先被熟知的NKG2D受体，也是在免疫治疗中研究最多的NKG2D配体，MICB与MICA的同源性高达80%，但是ULBP家族与MICA的同源性则低于25%。在正常人体内MIC分布仅局限于胃肠道上皮、内皮细胞以及成纤维细胞。在感染、肿瘤以及****受体组织细胞中都有MIC的表达。已有研究证实许多上皮来源的肿瘤，比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤以及黑色素瘤中都有MIC的产生，MIC被认为是一种肿瘤相关性抗原。
NKG2D信号传导
NKG2D作为NKG2家族成员之一，与其他成员（NKG2A、NKG2C和NKG2E）只有21%的同源性，结构和功能都存在明显差异。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在细胞表面与CD94分子形成异二聚体，通过识别 “缺失性自我”(missing self)，即对自身主要组织相容性复合体MHC-I类分子的“识别”，介导NK细胞的杀伤活性。NKG2D不与CD94结合，而是自身形成同源二聚体表达于细胞表面，其跨膜区与转接蛋白DAP10同源二聚体结合，进而传递下游信号。
NKG2D/NKG2DL与肿瘤免疫
NKG2D的生物学功能与其配体息息相关。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介导的激活信号可以覆盖抑制受体诱导的信号从而使NKG2D成为激活NK细胞的总开关，因此NKG2D信号通路可以介导NK细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用。NKG2D作为一种多功能受体，可以直接结合靶细胞表面表达的NKG2DL，无需抗原提呈就可以导致免疫效应因子的激活或协同刺激，随后释放含穿孔素和颗粒酶等物质介导对肿瘤细胞的杀伤作用。
近年来，也有文章揭露NKG2D的可溶性配体如MICA/B可以限制免疫检查点阻断的功效，介导恶性肿瘤细胞逃避免疫识别途径。
NKG2D临床研究
截至目前，全球有11种针对NKG2D的在研药物，主要集中在临床早期，其中以CAR-T细胞疗法为作用机制的就有10种。而CAR-NK疗法因为没有发现细胞因子释放综合症及神经毒性等副作用，因而比CAR-T疗法具有优势，这可能是由于NK细胞本身不容易导致过高的细胞因子分泌。除此之外CAR-NK疗法不需要以患者的自体免疫细胞作为来源、治疗成本更低等优势可能使它成为CAR-T疗法的一大竞争对手。除抗肿瘤药物外，强生旗下的杨森公司针对该靶点在自身免疫疾病方面的作用开发了一款单抗类药物，通过抑制该靶点活性来降低克罗恩病患者的炎症反应。
NKG2D细胞筛选模型
针对NKG2D及相关信号通路药物的开发，科佰生物也及时开发了NKG2D的报告基因细胞筛选模型，主要用于抑制信号通路的阻断性抗体检测，助力自身免疫性疾病药物的研发。
NKG2D Effector Reporter Cell CBP74222
Figure 3. Blocking of MICA induced NKG2D Effector Reporter Cells (C5) Activity by NKG2D Blocking Ab with MICA CHO Cells.