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为什么原液需要冻融测试？--法规的要求

时间：2024-11-21 阅读：5244

国家药品监督管理局（NMPA）要求2020年7月份开始按照ICH指导原则开展研究《生物技术生物制品质量：生物技术/生物制品稳定性试验》，其中就包括Q5C，Q5E。

药品评审中心（CDE）在2020年9月上线了《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》要求如下：

“确证性临床试验阶段，应参考 ICH Q5C、《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》等相关指导原则制定全面的稳定性研究方案，以支持拟申请上市产品贮存期的设定[F]。应在药物研发阶段进行原液的影响因素试验（如特别 pH、光照、振荡、冻融、高温、氧化等），并在上市申请前完成，以确认原液内在的稳定性、潜在的降解途径及拟用的分析方法稳定性指示能力与适用性。”

1.3生产工艺与过程控制的描述

应明确所有连续步骤的工艺流程，包括相关的工艺参数和过程控制（IPCs）[E]。如需要对相关的IPCs进行修订，应重新考虑检测项目和相应的可接受限度的适用性。应适时对工艺参数和过程控制结果进行评估，以确保工艺和产品质量可控，进行趋势分析和统计分析（如适用），并评估对产品质量的影响。应说明原液的贮存和运输条件[E]

（二）临床试验期间影响安全性的变更示例

参照国内外指导原则并结合现有的经验和认知，临床试验期间对安全性有潜在影响的药学变更事项，包含但不限于：原液：放宽储存条件，或因为安全性原因变更储存条件[E]

Q5C：生物技术生物制品质量：生物技术、生物制品稳定性试验

4.1 原液

用于稳定性试验的原液质量应能代表用于临床前研究、临床研究以及规模化生产制品的质量。此外，中试规模生产的原液，生产工艺和贮存条件与规模化生产相比应具有代表性。

6.1温度

由于大多数生物技术产品及生物制品需明确规定贮藏温度，因此，进行真实时间/真实温度的稳定性研究，条件应与规定的贮藏温度相同。

Q5E：生物技术产品/生物制品在生物工艺变更前后的可比性

2.2.4 稳定性

某些生产工艺的变更，即使是微小变更，也可能造成变更后产品稳定性的改变。因为蛋白质通常对工艺变更非常敏感，任何可能引起蛋白质结构或纯度和杂质谱改变的变更，都应评估其对稳定性的影响，如缓冲液组成、加工和储存条件、有机溶剂的使用。

评审中心2020年对生物制品上市评审过程中关于冻融方面的意见

工艺验证资料不充分、不规范主要体现在:

① 验证规模和工艺不具有代表性。

② 验证方案中验收标准不明确。

③ 仅对工艺操作参数进行验证，缺少对过程控制水平和工艺性能的评估和验证。

④ 缺乏全生命周期管理和持续工艺验证的意识。提交上市申请时，应采用商业化规模、代表性工艺和批次( 至少连续 3 批) ，尽可能考察工艺差条件开展工艺验证，以确认拟上市工艺的稳健性。

制剂工艺验证应关注原液冻融、混合、除菌过滤、无菌灌装、冻干工艺等;

而需要注意的是，原液冻融在实验室规模和实际生产规模方面差异巨大。冻融曲线将会随着体积大小，形状，接触材质，冷冻方向等因素发生改变。

在实验阶段，小体积比如300ml放入超低温冰箱。一般曲线是这样的。

为什么原液需要冻融测试？--法规的要求

大体积，比如3.5L，瓶子的曲线是这样的：