摘要
 

　　建立了一套同时支持两套溶出仪的全自动溶出、在线稀释和检测系统，重点研究了两套溶出仪、双取样泵、双补液系统、稀释平台、UV进样系统和UV检测工作时的时序调度，确保整套方案在符合药典要求的情况下，各子系统之间不会发生冲突，并达到效率的目的。系统采用盐酸氨溴索片进行验证，在30mins内采样5次，共60个样品，并自动协调稀释、进样和检测等过程，实验表明，采用该时序调度的方案可确保实验结果符合要求，并且在现有方法上将效率提高了100%以上。
 

　　正文
 

　　随着仿制药一致性评价等工作的开展，各相关药品检测单位和制药企业的仪器及设备配套有必要进一步完善。为此，特建立了一套同时全自动双溶出、在线稀释和检测系统。与市场上现有的自动溶出仪相比，该系统不仅能完成前者具备的溶出、采样和补液工作，还具备自动稀释、UV进样、UV检测以及数据分析等功能。此外，为满足一致性评价和客户批量处理样品的需求，系统还同时接入了两套溶出仪。
 

　　系统采用盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride，1)片的溶出度试验进行验证。1为溴己新的活性代谢产物，主要用于急慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、支气管扩张、肺结核等引起的咳痰困难及手术前后咳痰困难[1]。由于1属速溶型药物，溶出曲线的取样时间点设计为5、10、15、20及30min，为使最终数据具统计学意义(n≥10)，每批次试验样品数量设计为12片，该工作具有采样时间间隔短、样品数量多且劳动强度大的特点，可用以充分验证系统在复杂条件下的工作状况。
 

　　1方案概况
 

　　全自动双溶出在线稀释和检测系统是指能同时支持两套溶出仪，并且可以自动完成溶出、取样、补液、稀释、UV进样、读数、数据分析和打印报告等溶出全过程的溶出系统，
 

　　2双溶出系统时序研究
 

　　由于双溶出系统同时支持两套溶出仪、两台采样泵、两套补液系统、稀释平台、进样子系统和UV检测器等多个仪器，这些仪器可能来源于不同厂家，所以其系统架构和工作模式非常复杂，尤其是如何协调各仪器和子系统之间的工作流程。本文针对该系统进行了时序研究。
 

　　2.1时序设计原则
 

　　考虑到溶出试验的要求和系统架构，在设计时序时的首要考虑是符合药典要求，具体原则如下。
 

　　①温度控制：很多溶出仪只有一个温度计测量水浴温度，无法测量各个溶出杯中的实际温度，因此系统收到的反馈温度有可能不是溶出杯中的实际温度，在计算时序时必须预留足够的升温时间。对于可以检测到每个杯内温度的溶出仪，可忽略此升温时间。
 

　　②优先采样：对溶出度/释放度试验而言，采样时间是影响结果的关键指标之一。因此在双溶出系统的工作时序中，采样具备优先级，即无论系统在干什么，只要到了采样时间，系统就必须优先完成采样。
 

　　③提高效率：对整个溶出过程而言，如果每个样品都是按部就班地进行溶出→采样→稀释→进样→读数→数据分析，效率太低，尤其是对于需要多点溶出的药品。系统拥有合理的时间调度机制，使系统能够见缝插针地利用各个时间片段，进行持续不断的工作。
 

　　④清洗片段：为了确保空白品、标准品和各样品之间没有交叉污染，在处理每个不同空白品、标准品或样品之间都添加了较小的时间片段，确保该时间片段内系统完成采样针及液路的清洗。
 

　　⑤防止冲突：因为两个溶出仪中12个样品的采样、稀释和进样3个过程都需要用到ASP2000的同一机械臂，因此必须计算时间提前量，并且设计紧急情况处理机制。
 

　　2.2时序调度流程
 

　　基于上述原则，本研究针对双溶出系统设计了相应的时序调度流程(见图2)，并通过软件使之实现。具体说明如下：启动系统后，系统1开始投片，间隔约3min系统2开始投片(阶段一)。系统1采样时间到达之前进行液路清洗，然后在系统1采样时间点系统1完成采样，随后进行补液；同时，在系统2采样时间点系统2完成采样，随后进行补液(阶段二)。在下个采样时间到来之前进行标准品的稀释、空白品和标准品的UV进样及检测(阶段三)。当采样时间到来之前，系统将优先保证采样工作，将空白品及标准品的工作(阶段三)暂停，首先完成各系统的采样工作(阶段二)，完成后再进行之前悬挂的空白品及标准品的工作(阶段三)。之后逐一稀释样品并UV进样检测。检测完成后，自动进行数据分析并打印报告。
 

　　3验证方法与结果
 

　　本试验选取了1片进行系统验证，试验要求30mins内采样5次，共60个样品，稀释并进样检测。
 

　　3.1仪器与试药
 

　　本试验采用英国实验室自动化公司(ALS)提供的ASP2000型双溶出在线稀释及检测方案进行验证
 

　　对照品(中国食品药品检定研究院，纯度100%，批号100599-200502)；1片(上海勃林格殷格翰药业有限公司，规格30mg，批号084726)；试剂均为分析纯，水为纯化水。
 

　　3.2溶出度试验方法
 

　　依照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)中桨法，分别以水、0.1mol/L盐酸、pH4.5乙酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液900ml为溶出介质，转速50r/min，分别于5、10、15、20和30min时各取溶液10ml并过滤，作为供试品溶液，即时回补相同体积的溶出介质。另取1对照品适量，加相应溶出介质溶解并稀释，制成约33μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液(稀释2倍)和对照品溶液，参照UV法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在244nm波长处测定吸光度D，计算每片在不同时间点的溶出量。
 

　　3.3样品溶出结果
 

　　按“3.2”项下方法，在4种不同介质内对同一批次的12个样品进行溶出度检测，同时，还将在各介质中的样品溶出度与手工操作(溶出仪自动取样，人工完成样品的稀释及UV测定)数据进行对比(图4)，结果基本一致。
 

　　3.4工作效率比较
 

　　比较了ASP2000系统和手工操作的耗时，人有效工作时间。该系统较手工方式相比效率大幅提高。工操作需时4min/个，该试验共240个样品，共耗时960min。而使用ASP2000系统该项工作*由系统自动完成，无需人工干预，无需消耗人工时间。ASP2000系统具有自动绘制溶出曲线及数据分析的功能，使用者还可省去数据分析的时间。此外，ASP2000系统还可利用夜间时间进行工作，增加了有效工作时间。该系统较手工方式相比效率大幅提高。
 

　　4讨论
 

　　本研究采用1片的溶出度试验验证了全自动双溶出在线稀释及检测系统的时序设计，结果表明本法精度、可靠性都较高，并且能大幅降低劳动强度，提高工作效率，适合于各种片剂和胶囊的释放度研究。系统数据与手工试验数据对比结果显示，两组数据具有一致性。