背景

在制药行业中，药品的生产工艺通常包含多个流程，一整条药品生产线通常包含各个工艺阶段的不同设备。由于生产线造价高昂、设备占地面积大，通常同类型、同剂型、同一车间生产的不同品种的药品，存在共用生产设备或者生产线的情况。《药品生产质量管理规范》（GMP）和国际人用药品注册技术协调会（ICH）针对生产设备的清洗均提出了相关的条款，规定共线生产时不得对其他药品的安全性和质量造成任何不良影响，共线生产时的风险评估也是 GMP检查和认证中必不可少的内容。所以，在设备完成批量生产后或者切换品种的清场时，应对设备外表面进行有效的清洗，以避免交叉污染。

清洁验证就是通过采集设备表面的擦拭物或淋洗水等样品进行分析，确认设备表面残留物质（主要包括活性组分、清洁剂、微生物等）是否达到可接受水平的活动。通过清洁验证可确认设备是否已按照规程进行清洁以及是否能够达到清洁标准，确保不会直接影响下一批产品的质量和安全性。近年来，清洁验证普遍采用色谱法（高效液相色谱法、气相色谱法、薄层色谱法）、紫外-可见光谱法、滴定法、电导率法以及 TOC 检测法等方法进行。其中，高效液相色谱法、气相色谱法、紫外-可见光谱法、滴定法仅针对特定化合物或其官能团有响应，属于专属性检测方法，这些传统方法的灵敏度往往受限于检测器，实验准备过程和分析时间比较长。而与传统分析方法不同，TOC 检测法能对所有含碳有机物进行检测，属于非专属性检测方法，其灵敏度可达 ppb（以碳计），且具有样品制备简单，分析速度快，检测成本低等特点，因此被广泛地应用于药品生产的清洁验证过程。

哈希实验室 QbD1200+ TOC 分析仪采用成熟的紫外-过硫酸盐氧化技术和非色散红外（NDIR）检测技术，不仅适用于制药生产工艺中注射用水和纯化水的 TOC 检测，而且也适用于生产设备的清洁验证过程。在本案例中，上海市某制药企业利用哈希实验室产品 QbD1200+TOC 分析仪对清洗设备表面后的淋洗水进行检测，以此来判定制药生产设备表面残留物质的水平是否在允许限值内。

应用情况

• 主要仪器：QbD1200+ TOC 分析仪和 AS0640 自动进样器，现场应用情况如下图所示：

• 客户现场采用淋洗法进行清洁验证，分别对生产线上与药液直接接触的配料罐，贮料罐管路，过滤器，分配器，灌注泵等设备表面的冲洗水进行收集检测，并且检测要求如下表所示：

客户现场清洁验证样品的 TOC 浓度是多样化的，基本都在 ppm 级别。而客户日常测试中，不仅需要检测清洁验证的样品，还需要检测纯化水和注射用水的 TOC（ppb 级别）。两类样品的 TOC 浓度相差了近 1000 倍。所以，为了避免出现记忆效应和样品间的交叉污染，TOC分析仪测试流程中的清洗程序就显得尤为重要。客户使用的 QbD1200+ TOC 分析仪具有完善的自动清洗功能，例如在测量每个样品前，首先会用 4 mL 试剂反冲洗样品管，然后再用 4 mL样品润洗样品管，而且每当从同一个样品瓶中重复测试时，也会用 4 mL 试剂反冲洗反应器管路。QbD1200+在样品测试过程中，通过试剂反冲洗和样品润洗，可以有效降低样品之间的交叉污染，从而确保了测试结果的重复性和准确性。

总结

• QbD1200+ TOC 分析仪内置的自动清洗程序可以实现制药注射用水、纯化水和清洁验证样品的同批量测试，大大提高了测试结果的准确度。

• 自仪器安装调试投入使用以来，仪器运行状态良好，客户对仪器的校准简便性和稳定性方面也比较满意。