IL-2：具有免疫刺激和调节的多效细胞因子
时间：2022-04-12 阅读：1719
IL-2是一种多面细胞因子，根据细胞类型和状态，可促进细胞增殖、存活和死亡。例如，当抗原和IL-2丰富时，IL-2仅在激活的T细胞中促进细胞死亡。IL-2的可用性明显影响这一过程。IL-2通过硫酸肝素滞留在血管中，具有生物活性的IL-2通过肝素酶从血管组织释放出来。二聚体IL-2诱导的细胞形态学改变和细胞快速死亡暗示细胞死亡是由细胞膜通透性破坏和随后的坏死介导的。IL-2对免疫系统和非免疫系统[1]的细胞稳态机制有直接和广泛的影响。
IL-2是第一个被克隆的细胞白介素因子，也是被批准用于肿瘤治疗的因子，早期被命名为T细胞生长因子（TCGF），属于Ⅰ型细胞因子家族成员。
IL-2主要由CD4+ T细胞产生。IL2基因表达的调控涉及多种转录因子，包括活化T细胞家族成员的核因子（NFAT）、激活蛋白1（AP-1）、核因子Κb（NF-κB）、八聚体结合蛋白1（POU2F1）、高迁移率族蛋白（HMGA1）、FOXP3蛋白。
IL-2主要激活三种信号通路：JAK-STAT、ERK和PI3K。
Maigan A Hulme, et al. Diabetes
IL-2受体是由α、β、γ三条链组成的异聚体，即IL-2R由IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）、IL-2Rγ（CD132）组成。其中β/γ为下游信号通路激活所必需，α则主要促进二者结合。当IL-2受体α亚基（IL-2RA）单独存在时，其与IL-2的亲和力只有完整的IL-2受体的百分之一，因此IL-2R分为高、中、低亲和力受体。
Rosanne Spolski et al. Nat Rev Immunol
IL2RA在Treg细胞表达。TCR或IL-2刺激T细胞后，IL2RA转录增强。其它细胞因子也能诱导其转录，如IL-7、IL-12、IL-15、TNF和TGF-β。IL2RB和IL2RG在多种细胞表达，如静息T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞和某些其他细胞类型。IL2RB转录受多种转录因子控制，包括ETS1、GABP、SP1、EGR1和EWS-WT1。关于IL2RG的信息有限，IL2RG启动子包含多个ETS结合位点，它们在体外与GABP和ELF1相互作用，因此可能调节启动子活性。
1．刺激T细胞生长各种刺激物活化的T细胞一般不能在体外培养中长期存活，加入IL-2则能其长期持续增殖，因此IL-2曾被命名为T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF）。静止的T细胞表面不表达IL-2R，对IL-2没有反应；受丝裂原或其它刺激活化后T细胞才能表达IL-2R，成为IL-2的靶细胞；而IL-2又可诱导靶细胞增加IL-2R的表达。在活体内，IL-2对CD4+T细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的CD4+T细胞能够产生大量的IL-2；而CD8+T细胞则通过旁分泌途径来维持细胞的生长。IL-2R在T细胞上的表达是一过性的，一般在活化后2～3天达到高峰，6～10天左右消失。随着IL-2R的消失，T细胞即失去对IL-2的反应能力。因此若要维持正常T细胞在体外长期生长，必须不断地用丝裂原或其它刺激物去刺激T细胞，以维持IL-2R的表达。
2．诱导细胞毒作用①接受了预刺激信号的CD8+T细胞可以受IL-2的作用活化为CTL，发挥细胞毒作用；在一定条件下，CD4+T细胞也可受IL-2的诱导而具有杀伤作用。②NK细胞是正常情况下表达IL-2R的淋巴样细胞，因此始终对IL-2保持反应性。然而静止的NK细胞上只表达IL-2R的β链和γ链，对IL-2的亲和力低，只能对高浓度的IL-2发生反应。一旦NK细胞活化，就表达IL-2R的α链，成为高亲和力的受体；大剂量的IL-2诱导的LAK活性主要NK细胞。③使T细胞作NK细胞产生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促进非特异性细胞毒素；还可诱导产生某些B细胞生长因子以及造血生长因子等，从而发挥相应的生物学作用。
3．对B细胞的作用IL-2对B细胞的生长及分化均有一定的促进作用。活化的或恶变的B细胞表面表达高亲和力IL-2R，但是密度较低；较高密度的IL-2可诱导B细胞生长繁殖，促进抗体分泌，并诱使B细胞由分泌IGM向着分泌IGG2转换。
4．对巨噬细胞的作用人类单核－巨噬细胞表面在正常时兴有少量IL-2Rβ链的表达，但是受到IL-2、IFNγ或其它活化因子作用后，可表达高亲和力IL-2R。单核－巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强。
IL-2Rγ被证明不仅是IL-2的受体成分，也是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体成分，因此现在被称为共同的细胞因子受体γ链(γc)。
IL-4是Th2分泌的细胞因子，具有刺激活化B细胞和T细胞增殖、CD4+ T细胞分化成Th2细胞的功能，在调节体液免疫和适应性免疫中具有重要作用。
IL-7通过γc受体亚单位对T细胞的存活、增殖和稳态产生影响。IL-7表达升高导致T细胞增殖和多样性增加。IL-7也在B细胞发育中发挥作用。
IL-9具有多种功能，能够诱导多种免疫细胞亚群的增殖、分化和效应功能，在免疫反应和癌症发病机制中具有重要作用。IL-9由多种细胞产生，如肥大细胞、NKT细胞、Th2、Th17、Treg、ILC2和Th9细胞。
IL-15和IL-2一样都为T细胞增殖和激活提供早期刺激，但IL-15可阻断IL-2诱导的凋亡。IL-15支持记忆性CD8+ T细胞的持续存在，对维持长期抗肿瘤免疫很重要，IL-15相关药物已进入癌症和血液系统恶性肿瘤的临床研究。
Thomas A Waldmann. Cold Spring Harb Perspect Biol
IL-21与IL2、IL4和IL15具有密切的同源性，主要通过激活STAT1和STAT3来区别于其他γc细胞因子。IL-21主要由活化的CD4+ T细胞产生，具有多效性作用，包括促进CD4+ 和CD8+ T细胞增殖和增强CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性，但不促进活化诱导的细胞死亡。
总的来说，IL-2对免疫系统具有强大的作用，随着IL-2与免疫细胞上受体分子的复杂作用机制的不断明了，为开发针对性更强的治疗癌症或自身免疫性疾病的疗法提供了蓝图，特别是针对炎症性自身免疫慢性疾病的新疗法。
1．IL-2的产生细胞IL-2主要由T细胞（特别是CD4+T细胞）有受抗原或丝裂原刺激后合成；B细胞、NK细胞及单核－巨噬细胞亦能产生IL-2。
2．IL-2分子IL-2分子量为15KD，是含有113个氨基酸残基的糖蛋白，在人类由第4号染色体上的一个基因编码。IL-2具有一定的种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的IL-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的IL-2敏感。
3．IL-2受体（IL-2R）IL-2的靶细胞包括T细胞、NK细胞、B细胞及单核－巨噬细胞等。这些细胞表面均可表达IL-2R。IL-2R包含3条多肽链：1条为α链，分子量55KD；1条为β链，分子量75KD；另1条为γ链，分子量64KD。α链的胞内区较短，不能向细胞内传递信号，而β链和γ链的胞内区较长，具有传递信号的能力。3种肽链单独与IL-2结合亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。