半导体光催化N-氘代烷基化反应机理及底物适用性研究

利用传统方法，目前已有多款N-烷基氘代科研研究出来，部分已经进入临床阶段（图1a）。

▲图1.a）氘标记N-烷基类科研；b）以氘标记甲醇和水为“组合型甲基化试剂”的半导体光催化机理；3）伯胺、仲胺N-甲基化产物氘标记个数精-准控制策略。

基于光催化水分解，在此提出以氘标记水和甲醇为组合型烷基化试剂，从而替代传统昂贵、高、剧烈的氘烷基化试剂，并实现氘标记个数精-准控制（图1b）。以对甲-基-苯-胺和二苯胺为例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时，可实现伯胺二烷基化产物、仲胺烷基化产物氘标记个数精-准-控制（精-准引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），实验结果也验证了图1b提出的催化机制。

图2. 半导体光催化N-氘代烷基化反应机理及底物适用性研究。

底物适用性研究表明，该氘代策略适用于系列伯胺、仲胺。醚、氯代物、腈基、酯基等官能团均兼容。杂环、长链脂肪胺亦可通过该方法顺利进行氘代烷基化反应。以其他氘代醇替代氘代甲醇时，还可实现N-氘代烷基化反应，如引入N-C2D5。图2数据表明该方法反应温和、产率高、选择性好，氘代率高，官能团适用性，具有实用化、规模化制备氘标记N-烷基类科研的潜力。

外消旋顺式-莫西沙星-d4 盐酸盐

(R)-普拉克索-d3,二盐酸化物

米格列奈钙水合物-d7

4-差向-四环素-d6

四环素-d6

尼泊金丙酯-d7

尼泊金甲酯-d4

尼泊金乙酯-d5

尼泊金甲酯-d3

尼泊金苄酯-d7

尼泊金丁酯-d9

尼泊金异丙酯-d7

戊基尼泊金-d11

尼泊金异丁酯-d9

周效磺胺-d3

氨苯蝶啶-d5

4-羟基氨苯蝶啶-d4

吡嗪酰胺-d3

头孢托仑钠盐-d3

阿魏酸-d3

头孢氨苄水合物-d5

茚地那韦-d6

丁苯那嗪-d6

顺式(2,3)-二氢丁苯那嗪-d7

反式(2,3)-二氢丁苯那嗪-d7

N-去乙基米那普仑-d5

外消旋盐酸米那普仑-d10

外消旋雷美替胺-d3

异丙嗪亚砜-d6

乐卡地平-d3(盐酸)

(S)-盐酸乐卡地平-d3

(R)-盐酸乐卡地平-d3

雷诺嗪-d3

去丁基盐酸决奈达隆-d6

盐酸决奈达隆-d6

外消旋安倍生坦-d3

(6S)-四氢-L-二硫酸生物蝶呤-d3(非对映异构体混合物)

7,8-二氢-L-生物蝶呤-d3

(6R)-四氢-L-硫酸生物蝶呤-d3(非对映异构体混合物)

生物蝶呤-d3

奥美沙坦-d6

8-羟基华法林-d5

安普那韦-d4

依泽替米贝羟基β-D-葡萄糖苷酸-d4

3-O-乙酰依泽替米贝-d4

二醋酸盐依泽替米贝-d4

依泽替米贝-d4

4-羟苯基马拉维若-d6

3-羟甲基马拉维若-d6

马拉维若-d6

脱[1-(4,4-二氟代环己烷甲酰胺)-1-苯丙基]马拉维若-d6

那格列奈-苯基-d5

司他夫定-d3

盐酸替罗非班-丁基-d9

盐酸环苯扎林-d3

3-羟基环苯扎林-d6

苄基钾盐-d7

三氯卡班-13C6

曲美布汀-d5

N-去甲基盐酸曲美布汀-d5

N,N-二去甲基盐酸曲美布汀-d5

雷米普利-d5

雷米普利-d3

雷米普利拉-d5

雷米普利拉-d3

雷米普利酰基-β-D-葡萄糖苷酸-d5

雷米普利苄基酯-d5

双硫仑-d20

N-去甲基二盐酸三氟拉嗪-d8

二盐酸三氟拉嗪-d3

拉米夫定-15N2,13C

西他生坦钠-13C4

沙奎那韦-d9

阿那格雷-13C3

3-羟基阿那格雷-13C3

利伐沙班-d4

盐酸雷尼替丁-d6

雷尼替丁杂质B-d6

亚精胺-丁烷-d8 三盐酸

精胺-丁烷-d8四盐酸盐

盐酸阿利克仑-d6

双嘧达莫-D20 (主要的)

替比夫定-d3

酰基孟鲁司特-β-D-葡萄糖苷酸-d6

孟鲁司特钠盐-d6

尼卡地平-d3

维达列汀-d3

5'-脱氧氟尿嘧啶核苷-13C,15N2

扎那米韦-13C,15N2

4-羟基可乐定-d4

4-羟基可乐定醋酸盐标记 d4

反式R-138727-d4, (普拉格雷-d4代谢产物)(非对映异构体混合物)

普拉格雷-d5

反式R-138727MP-d3,(普拉格雷代谢产物衍生物)

波生坦-d4

利福平-d3

尼可地尔-d4

wyf 01.05

来源：齐岳生物