托拉塞米为难溶性药物，原料药颗粒的大小不仅影响药品制备过程中的可加工性，更主要的是影响药物颗粒的溶解性，影响其生物等效性，因此对于托拉塞米颗粒粒度检测是非常重要的。本文使用Bettersize2600激光粒度分析仪测试两款托拉塞米颗粒的粒度，考察两款托拉塞米的差异。

湿法或干法对粒度结果的影响

湿法是把托拉塞米分散在水或有机溶剂中，通过搅拌、超声以及添加分散剂的方式使粉体颗粒达到良好的分散。

图1. 1#托拉塞米样品随分散时间变化曲线（上）

2#托拉塞米样品随分散时间变化曲线（下）

由上图来看，1#托拉塞米样品，随着分散时间的增加颗粒粒度逐渐变小，当超声时间达到90s以后基本达到稳定状态。而2#托拉塞米样品，随着分散的进行D10、D50和D90反而增大。

图2. 1#托拉塞米样品(A)与2#托拉塞米样品(B)的显微图像

这主要是由于两款托拉塞米微粉的粒径差异较大。1#托拉塞米颗粒较大，2#托拉塞米颗粒较小，小颗粒比表面积大，溶解较快，导致粒径逐渐变大。从样品的遮光率变化来看（图3所示），1#托拉塞米遮光率稳定不变，2#托拉塞米遮光率逐渐降低，也进一步证实了2#托拉塞米有溶解现象。

图3. 1#与2#托拉塞米遮光率随时间变化曲线

从湿法测试结果来看，1#托拉塞米分散90s后结果基本稳定，而2#托拉塞米由于有溶解现象，导致颗粒粒径逐渐变大，因此对于粒径较小的托拉塞米原料药不建议采用湿法测试。

干法测试是把托拉塞米干粉直接放到干法进样器中，通过压缩空气将样品“吹过”测试区，从而实现粒度测试。干法测试时，气压将影响结果，我们先用压力滴定的方式，看看能不能找到结果稳定的压力。

图4. 1#托拉塞米压力滴定曲线（上）

2#托拉塞米压力滴定曲线（下）

从上面两个压力滴定曲线来看，1#托拉塞米随着分散压力增大颗粒粒度逐渐降低，无稳定的平台，这是因为1#托拉塞米的颗粒为片状。空气压力不断将颗粒打碎，导致无稳定的分散平台，这种现象在ISO13320中也给出提示，对1#托拉塞米分散压力选择要慎重。2#托拉塞米当分散压力在0.2~0.4MPa之间，粒度结果都处于相对稳定的状态，说明颗粒达到相对稳定的分散状态，未被进一步破碎，因此2#托拉塞米样品适合用干法激光粒度仪测试粒度。

湿法和干法测试的粒度结果

由于两款托拉塞米样品差异较大，建议选择丹东百特干湿法两用激光粒度仪Bettersize 2600激光粒度分析仪，用配备的湿法进样器测试颗粒较大的1#托拉塞米，用干法进样器测试颗粒较小的2#托拉塞米，这样对于两款原料药都可以得到较为准确的且具有良好重复性和准确性的粒度结果。

图5. 1#托拉塞米样品粒度分布图（上）

2#托拉塞米样品粒度分布图（下)

结论

1. 1#托拉塞米颗粒为片状，易碎，因此建议采用湿法激光粒度仪进行粒度测试，避免干法对颗粒造成破碎，从而影响粒度测试结果的准确性。

2. 2#托拉塞米样品颗粒较小，比表面积大，在水中有溶解现象，因此建议采用干法激光粒度仪进行粒度测试，避免因小颗粒快速溶解而影响粒度测试结果的准确性。

3. 选用既有干法进样器、又有湿法进样器的干湿法两用激光粒度仪Bettersize2600，能准确测试两款物性差异较大的托拉塞米样品的粒度。