胰腺癌对化疗或免疫治疗的应答率较低。虽然微创不可逆电穿孔(IRE)消融术是治疗不可切除胰腺癌的一种选择，但是这种肿瘤类型的免疫抑制肿瘤微环境容易导致肿瘤复发。因此，加强内源性适应性抗肿瘤免疫是提高消融治疗和消融后免疫治疗效果的关键。

近日，上海交通大学王忠敏教授和崔文国教授在Nature communications(IF=16.6)上发表了题为“Interventional hydrogel microsphere vaccineas an immune amplifier for activated antitumour immunity after ablation therapy”的研究论文。他们提出一种水凝胶微球疫苗，通过在肿瘤床相对较低的pH下释放其携带的Flt3L和CD40L来放大消融后的抗癌免疫反应。该疫苗促进肿瘤驻留的Ⅰ型常规树突状细胞(CDc1)迁移到肿瘤引流淋巴结(TdLN)，从而启动cDC1介导的抗原交叉压力级联反应，导致增强的内源性CD8⁺T细胞反应。在雄性小鼠原位胰腺癌模型中显示，水凝胶微球疫苗以安全有效的方式将免疫冷肿瘤微环境转变为热肿瘤，从而显著提高存活率并抑制远处转移瘤的生长。

可注射水凝胶微球疫苗的设计及功能

研究人员设计了CD103⁺CD11b⁻cDC1激活水凝胶微球疫苗，作为“免疫放大器”来放大消融治疗后cDC1/CD8⁺T细胞抗瘤轴。

他们分别将Cas9质粒和CD40L加载到脂质体和CaCO₃纳米颗粒中，然后将它们与FLT3L细胞因子和透明质酸混合，制成微流体控制下的水凝胶微球疫苗(图1a)。水凝胶微球疫苗诱导cDC1介导的抗原交叉递呈和CD8⁺T细胞激活的火箭样级联放大，以安全和有效的方式促进胰腺癌从冷肿瘤向热肿瘤转化(图1b，c)。最后，水凝胶疫苗有效地激活了系统抗肿瘤免疫，抑制了远处转移，并提高了荷瘤小鼠的存活率(图1d)。

图1 cDC1激活的水凝胶微球疫苗作为通用免疫放大器，在消融治疗后扩增cDC1/CD8⁺T细胞抗瘤轴

最后，作者也提出了这项研究的局限性。复杂的药物配方增加了批量生产和临床翻译的难度。药物输送工具的简化和后续制药技术的支持对于随后的临床转型是必要的。由于目前的技术限制，他们使用了MHC-I，而不是有针对性的cDC1耗尽。这种方法不能排除其他APCs激活CD8⁺T细胞的可能性，后续工作还应重点研究CD8⁺T细胞在免疫激活中的上游激活途径。

水凝胶微球疫苗为肿瘤免疫治疗提供了一种策略，通过促进cDC1介导的免疫级联，有效地放大内源性CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫。与传统的ICB治疗相比，联合治疗策略也可能是未来肿瘤内免疫治疗的一种趋势。

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[1] Liu X , Zhuang Y , Huang W ,et al.Interventional hydrogel microsphere vaccine as an immune amplifier for activated antitumour immunity after ablation therapy[J].Nature Communications, 2023, 14(1).

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