结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。尽管目前已经是“免疫治疗已经成为早期和晚期恶性肿瘤的重要治疗模式”的新纪元，在结直肠癌患者中实现免疫疗法的益处仍是一个尚未得到满足的临床需求。

2023年7月，南方医科大学南方医院普外科李国新、邓教授团队在国际的胃肠病学期刊GUT上在线发表了题为“Targeting MS4A4A on tumor-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumor immunity”的原创科研论著。文章发现跨膜4域A亚家族成员4A(Membrane Spanning 4-Domains A4A，MS4A4A)在结直肠癌等多种癌症中由肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)特异性高表达，并与癌症患者的不良临床结局有关。体内抑制MS4A4A和抗MS4A4A单抗治疗均可抑制肿瘤生长，提高免疫检查点抑制剂(ICI)治疗效果。

研究结果表明：

1）MS4A4A在TAMs中选择性上调，并与癌症患者预后不良相关；
2）MS4A4A能够促进M2巨噬细胞极化并诱导CD8+T细胞功能障碍；
3）体内抑制巨噬细胞MS4A4A能够延缓结直肠癌进展；
4）MS4A4A通过激活PI3K/AKT和JAK/STAT6通路促进M2巨噬细胞极化；
5）抗MS4A4A单抗治疗延缓了结直肠癌的进展并改变了免疫抑制时间；
6）MS4A4A靶向治疗增强PD-1阻断的疗效；
7）抗MS4A4A单抗治疗提高了对已建立的大鼠结直肠癌的疗效。

mIHC代表结果图

这项研究揭示了MS4A4A+TAMs在调节肿瘤免疫逃逸中的关键作用，表明抗MS4A4A治疗可能有效地提高抗PD-1治疗的疗效。这些发现为理解TAMS在调节抗肿瘤免疫中的作用提供了新的视角，并为开发有效的CRC免疫治疗策略提供了新的方向。

Li Y, Shen Z, Chai Z, Zhan Y, Zhang Y, Liu Z, Liu Y, Li Z, Lin M, Zhang Z, Liu W, Guan S, Zhang J, Qian J, Ding Y, Li G, Fang Y, Deng H. Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity. Gut. 2023 Jul 28:gutjnl-2022-329147. doi: 10.1136/gutjnl-2022-329147. Epub ahead of print. PMID: 37507218.

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