聚焦国内MuSK抗体阳性的重症肌无力：临床特点、治疗及预后
时间：2022-04-25 阅读：2443
重症肌无力(MG)是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病，通常导致骨骼肌无力和易疲劳。乙酰胆碱受体(AChR)自身抗体阴性的MG患者，通常被定义为血清阴性的MG(SNMG)。近年来，肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗体受到广泛研究，在SNMG患者中的检出率为20 - 50%。
MuSK抗体阳性的MG(MuSK-MG)患者的临床特点可能与地区和种族相关，迄今对MuSK-MG临床特点的总结主要来源于西方人群的数据，国内相关报道有限，且样本量较小。本文重点向大家分享国内两篇新近发表MuSK-MG的相关报道。
01 单中心回顾性研究(郑大一附院)[1]
研究入组了21例MuSK-MG患者，男性4例，女性17例。采用MGFA分型来评估患者的临床状态和疾病严重程度；采用MGFA干预后状态（MGFA-PIS）评估治疗后的临床状态：*缓解(CSR)、药物缓解(PR)、微小状态(MM)及病情改善。
该研究对MuSK-MG的治疗与预后做了重点讨论。
治疗
17例(81.0%)患者采用溴吡斯的明作为AChE-I(乙酰胆碱酯酶抑制剂)治疗的对症用药。为了解MuSK-MG患者的药物剂量调控，研究者记录了随访期间溴吡斯的明和糖皮质激素的确切剂量(图1)。
早期随访的平均剂量为225 mg (15例重症患者在症状严重情况下剂量≥ 180 mg)。与住院治疗相比，在末次随访中，溴吡斯的明的中位日剂量并无显著变化(图1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)，糖皮质激素的中位日剂量显著降低(图1B, 46.8 vs. 22.7 mg, P < 0.001)；然而，溴吡斯的明的中位日剂量并无显著变化(图1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)。
联合治疗以溴吡斯的明、糖皮质激素和免疫抑制剂为主，16/21(76.2%)患者在出现症状后接受联合治疗。6例患者接受钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司)联合溴吡斯的明和糖皮质激素。2例患者接受抗代谢物(硫唑嘌呤)治疗，但治疗效果不理想，均出现疾病进展。1例患者接受血浆置换(5次)，1个月后出现肌无力危象(MGFA V)。1例患者因肌无力危象而接受IVIg治疗。在随访中3例患者采用中药代替溴吡斯的明或糖皮质激素。在中药的维持下，患者的症状长期稳定，无进展。
图1 MuSK-MG患者住院期与末次随访时的日常用药比较。在住院期间到末次随访期间，溴吡斯的明(A)、糖皮质激素(B)的每日剂量
预后
对18例(85.7%) MuSK-MG患者进行了长期随访，平均时间为1202.17±976.73天。在随访期结束时，长期结果普遍良好：1例(4.8%)*缓解(CSR)，9例(42.9%)仅表现微小状态(MM)，4例(19.0%)病情改善，1例(4.8%)保持不变，2例(9.5%)随访期间死亡。CSR或MM患者以女性为主(女性：男性= 8：2)。
13例(61.9%)患者接受了单独用药或联合用药(溴吡斯的明、糖皮质激素和他克莫司)的长期治疗。在最后的随访中，4例患者继续使用他克莫司作为维持治疗，同时辅以溴吡斯的明或糖皮质激素，所有患者均达到MGFA-PIS分级的MM级。
02 多中心回顾性研究(国内5家三甲医院)[2]
研究者从五家三甲医院（上海华山，福建协和、西安高新、四川人民和港大深圳医院）神经内科就诊的2042例MG患者中筛选出69例MuSK-MG患者(3.4%)，起病年龄均≥ 16岁。
依据患者起病年龄，将患者分为三个亚组，情况如下：
该研究侧重比较了不同亚组的临床特征和疾病预后等信息。
所有亚组均以女性为主，诊断延迟无差异。疲劳试验阳性率、新斯的明试验阳性率、症状波动性主诉均无显著性差异。在合并疾病方面，高血压(5/16 vs. 1/40，p = 0.006)、糖尿病(5/16 vs. 0/40，p = 0.001)和高脂血症(3/16 vs. 0/40，p = 0.013)在极晚发型亚组的发病率高于早发型亚组。同时，极晚发型亚组中合并甲状腺功能异常的比例也更高(6/16 vs. 2/40，p = 0.003)。
起病时，大多数患者(42.0%)为MGFA IIb型，延髓肌、四肢肌和眼外肌受累比例分别为53.6%、29.0%和69.6%。但三个亚组间的MGFA分型和肌无力症状分布未见统计学差异。起病3个月时，与早发型相比，极晚发型亚组的肢体肌受累频率更高(分别为12/15和16/40，p = 0.022)。起病6个月时，极晚发型亚组的延髓肌和呼吸肌受累比例显著高于晚发型亚组(延髓肌：14/15 vs. 26/39，p = 0.044；呼吸肌：6/15 vs. 0/13，p = 0.013)；四肢肌受累的比例也同样高于其他两个亚组(86.7%，p < 0.001)。起病12个月时，极晚发型亚组的呼吸肌受累比例高于早发型亚组(4/12 vs. 2/35，p = 0.036)。
预后
所有患者的中位随访期为32个月。各起病年龄亚组中接受ACEI、糖皮质激素、利妥昔单抗(RTX)、血浆置换和IVIg治疗的患者比例无显著差异，难治性MuSK-MG的比例也没有明显差异。患者达到微小状态(MM)的发生率(分别为25/38、9/13、5/13，p > 0.05)和患者从发病到MM状态的时间差异无统计学意义。对于接受RTX治疗的患者，与晚发型亚组中接受RTX治疗的患者相比，极晚发型患者从起病到使用RTX的时间更短(6[5.5 - 7.5]vs. 18[12 - 65]，p = 0.039)。三个亚组中，接受RTX治疗至达到MM的时间没有显著差异(p > 0.05)。
03 数据比较
两个研究虽侧重点有所不同，但都对国内MuSK-MG患者的临床特征、治疗和预后情况做了细致的回顾性分析。小编将两份研究结果中可对比的数据，进行总结和梳理如下：
两份研究的数据中，总结出相对一致的中国MuSK-MG患者的临床特征：
1. 女性患者多见，初发症状多为眼外肌、延髓肌受累；
2. 大部分患者起病时MGFA严重程度分型不高，但病情进展迅速，短时间内即可累及其他肌群，甚至出现肌无力危象。
3. 传统的免疫治疗对部分MuSK-MG的治疗和维持有效。联合治疗有助于临床症状的改善。但一些MuSK-MG患者对标准治疗反应不佳，一旦确诊，应考虑尽早引入其他治疗方案，例如利妥昔单抗。
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参考文献：
[1] Huang, Q., Li, F., & Zhao, S.(2022). Spotlight on MuSK positive myasthenia gravis: clinical characteristics,treatment and outcomes. BMC neurology, 22(1), 1-9
[2] Zhou, Y., Chen, J., Li, Z., Tan, S.,Yan, C., Luo, S., ... & Xi, J. Clinical features of myasthenia gravis withantibodies to MuSK based on age at onset: a multicenter retrospective study inChina. Frontiers in Neurology, 704.
[3] 常婷. (2021). 中国重症肌无力诊断和治疗指南 (2020 版). 中国神经免疫学和神经bing学杂志.