血清中促肾上腺皮质激素释放激素与5-羟色胺的比值对产后抑郁的预测价值
时间：2023-02-06 阅读：656
前言
产后的精神障碍是常见的，其中关于产后抑郁症(Postpartum depression，PPD)的研究最为普遍。PPD通常发生在分娩后的前4 ~ 8周，约有10 ~ 20%的产妇会发生产后抑郁。因此，PPD是一个重要的公共卫生问题[1,2]。如果产妇没有得到良好的治疗，产后抑郁可持续数月甚至更长。此外，PPD不仅影响产妇，也影响婴儿。但仅有50%有抑郁症状的产妇在产后6周至3个月被确诊为PPD[3,4]。
以往的研究表明，分娩方式、母乳喂养技术和社会经济地位等因素在产后抑郁中发挥重要作用。PPD的发病机制尚不明确，其病因是多因素的，遗传、环境和文化因素均可能参与其病理过程[5,6]。既往研究表明，抑郁症患者更易出现下丘脑-垂体-肾上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 轴活动增强，提示HPA轴功能异常在抑郁症中起重要作用[7,8]。促肾上腺皮质激素释放激素 (Corticotropin‐releasing hormone, CRH) 可激活HPA轴活性，在抑郁症的病因学中起着重要作用。在妊娠期间CRH由胎盘分泌。分娩后外周循环CRH迅速减少，同时伴随皮质醇分泌逐渐减少，这可能是PPD发生的原因[9,10]。已知情绪障碍与血清素(5-羟色胺，5-HT)水平降低相关。5-HT水平降低可能源于妊娠期色氨酸水平降低，而妊娠期和产后5-HT的减少被认为是期间情绪变化的一个潜在因素[11,12]。因此，在产后早期，基于5-HT的神经活性突然降低可能促进了PPD的发生。
基于CRH和5-HT与抑郁症之间已确定的关联，血清CRH和5-HT水平可能是识别PPD高危女性的潜在早期标志物[10,11]。在本文前瞻性对照研究中，研究者分析了PPD妇女血清CRH和5-HT水平的变化，以探讨使用CRH/5-HT比值预测PPD的价值。
材料与方法
采用前瞻性研究方法，纳入2017年1月至2019年10月在中国医科大学附属第四医院妇产科就诊的孕妇。无现患精神障碍或相关病史的孕妇将被纳入研究。排除标准为：有严重的产科、内科或神经系统问题；多胎妊娠；正在服用营养补充剂以外的药物；年龄小于19岁或大于45岁。
所有产妇在产后10天采用爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)进行评估。评分范围0-30，评分13分及以上可能患有重度抑郁症。于妊娠20周时抽取静脉血，分别采用放射免疫法和ELISA法检测CRH和5-HT水平。采用二元logistic回归模型分析EPDS评分、人口学变量和激素水平之间的关系。
结果
1. 患者临床特征
最终纳入185例女性，其中38例诊断为PPD，EPDS评分≥13分。PPD发生率为20.5%，与既往研究一致。PPD组和非PPD组在年龄、教育程度、家庭月收入、身体质量指数（BMI）、妊娠期、分娩方式、怀孕困难、新生儿体重和产次等人口统计学变量方面无显著差异（P>0.05）(表1)。
表1 患者资料的临床总结
2. CRH和5-HT水平
PPD组血清CRH水平显著高于非PPD组(P<0.001)，而血清5‐HT水平显著低于非PPD组(P<0.001)（表2）。EPDS评分与血清CRH (r=0.74, P<0.001)(图1a)、5-HT (r=-0.64, P<0.001)(图1b)以及CRH/5-HT (r=0.60, P<0.001)水平显著相关(表3)。
表2 PPD组和非PPD组血清CRH和5-HT平均水平的比较
图1 血清CRH和5-HT水平与EPDS评分的相关性。结果显示，EPDS评分与血清(A) CRH和(B) 5-HT水平显著相关。
表3 CRH、5-HT和PPD症状(EPDS)之间的相关性
3. 多因素logistic回归和ROC分析
以上结果表明，PPD组和非PPD组在血清CRH和5‐HT水平存在显著差异，且5-HT水平与EPDS量表高评分之间呈负相关。因此，研究者使用双变量logistic回归模型分析了PPD与CRH和5-HT水平之间的关联。结果显示，CRH和5-HT水平是PPD的显著预测因子(P<0.001)(表4)。
表4 EPDS的多因素logistic回归结果
研究者以受试者工作特征曲线（ROC曲线）的曲线下下面积（Area Under Curve，AUC）确定血清中CRH和5-HT是否可用作PPD的可靠生物标志物。CRH的AUC为0.79，5-HT的AUC为0.85，表明CRH和5-HT都是PPD的可靠生物标志物。研究者还确定了CRH/5-HT比值是否是比CRH和5-HT单独使用时更好的PPD生物标志物。CRH/5-HT的AUC为0.92，高于二者单独评价时的效力，特异性和灵敏度分别为95%和86%，表明CRH/5-HT比值比单独使用CRH和5-HT更可靠(表5;图2)。
表 5 ROC分析结果
图2 ROC曲线。CRH的AUC为0.79，5-HT为0.85，表明血清中的CRH和5-HT都是PPD的可靠生物标志物。CRH/5-HT的AUC为0.92，表明CRH/5-HT比单独使用血清CRH和5-HT更可靠。
讨论
该研究发现EPDS评分分别与血清CRH和5‐HT水平呈正相关(r=0.74)和负相关(r=-0.64)。CRH的AUC为0.79，5-HT的AUC为0.85，表明CRH和5-HT血清水平均是PPD的可靠生物标志物。研究者还发现，CRH/5-HT比值的ROC曲线的AUC、特异性和灵敏度分别为0.92、0.86和0.95，比单独使用CRH或5-HT的评价效果更好。因此，研究者相信血清中的CRH/5-HT比值是预测PPD的一个很好的生物标志物。
以往的研究表明，约20%的产妇患有PPD，PPD对母亲和婴儿均有显著影响。但只有约一半的产后PPD患者被检测出来，所以接受治疗的患者较少。因此对PPD进行预测和早期诊断是十分重要的。既往研究报道，激素、神经递质和炎症因子可能是预测PPD的生物标志物[13-15]。Yim等[14]报道，胎龄25周时的胎盘CRH是一种可行的诊断工具，但灵敏度和特异性均为中等。一些研究者报道了其他生物标志物，如促肾上腺皮质激素、皮质醇、催乳素、促甲状腺激素等可能在PPD中发挥作用，并可能是PPD的良好生物标志物[16-19]。然而，这些生物标志物预测PPD的准确性并不高。因此，探索一种新的PPD生物标志物是非常必要的。
在妊娠期间，由于胎盘分泌CRH，HPA轴发生了特异性变化。由于正前馈驱动，母体皮质醇刺激胎盘CRH合成，进而刺激皮质醇的合成。CRH循环水平在产后24小时内迅速下降。CRH在PPD中的确切机制尚不清楚，但目前认为可能涉及两个潜在的原因[8,9]：1. 由于暴露于持续升高的CRH，垂体前叶细胞对CRH脱敏。2. CRH降低可能导致肾上腺功能受到抑制[14,20]。
情绪障碍通常由色氨酸产生的5‐HT变化引起。然而，色氨酸也可被犬尿氨酸途径中的色氨酸2-3双加氧酶和吲哚胺2-3双加氧酶降解。因此，5-HT在产后会因为这些酶的激活而减少，这可能导致PPD[12,21-23]。其他研究表明，叶酸缺乏导致的高同型半胱氨酸血症与抑郁症患者5-HT活性降低相关。因此，多项研究表明5-HT水平与PPD相关，并可能是预测PPD的可靠生物标志物，本研究也证明了这一点。
此外，一些研究表明5-HT可以影响HPA系统的功能。Welper等人[24]支持5-羟色胺转运体基因(SLC6A4)和 HPA系统相互作用在抑郁症发病机制中构成重要部分的假设。5-HT1A受体亚型是应激HPA活性的重要介质[25]。因此，CRH/5-HT比值作为PPD生物标志物的可能性可能基于5-HT对HPA 系统的影响。本研究受限于样本量较小，因而无法避免偏倚和偏差。进一步的研究将涉及在更大的样本量中收集更多的变量，以期创建一个更为可靠的模型来预测PPD。
作为一种新的可量化的辅助诊断依据，基于5-羟色胺和促肾上腺皮质激素释放激素对HPA系统的影响，血清CRH/5‐HT比值是预测PPD的良好生物标志物。如临床实验室可选的血清学生物标志物项目受限，血清素(即5-羟色胺)单项水平也可作为有效的产后抑郁症的生物预测标志物。
原文：Cao, S., & Wei, L. (2020). Predictive value of serum CRH/5‐HT ratio for postpartum depression. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 151(3), 438-442.