视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)和结缔组织病(CTD)：来自风湿科医生的总结
时间：2023-09-18 阅读：962
视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，与靶向星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4的抗体(AQP4-IgG)有关。不同人种的NMOSD患病率差异很大。在北美，NMOSD的总体患病率估计仅为多发性硬化症(MS)的1-2%，MS与NMOSD具有相似的临床特征，患病率约为300/10万人。与北美和欧洲的白种人相比，亚洲或非洲血统的人群，NMOSD的发病率更高。
NMOSD是一种可与系统性红斑狼疮(SLE)/干燥综合征(SS)共存的疾病。NMOSD合并SLE/SS患者可能需要专门的诊断和治疗方法。对于风湿科医生和神经科医生，识别NMOSD和SLE/SS的共存是很重要的。对于风湿科医生来说，NMOSD神经系统症状不同于结缔组织病(CTD)的神经系统并发症，需要不同的急慢性期治疗方式。对于神经科医生而言，这种共存特性可辅助医师确定NMOSD的诊断，在某些情况下，继发于NMOSD的神经系统症状可辅助CTD的诊断。
本文节选翻译了Ethan Meltzer在2021年发表在《Current rheumatology reports》（影响因子 5.0）上的综述性文章——《Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) and connective tissue disease (CTD): an update for the rheumatologist》，该文章由风湿病学专家和神jing病学专家共同攥写，旨在通过风湿病学和神jing病学的合作，讨论NMOSD和CTD之间的联系对临床诊断和治疗的实际意义。
NMOSD与CTD (SLE、SS)的关系
国际NMOSD诊断小组的结论是，NMOSD与SLE和SS这类结缔组织病属于共存疾病而非并发症。两种疾病先后发病或同时发病均有文献报道，发病顺序缺乏进一步研究。此外，在NMOSD核心症状综合征的背景下，SLE和SS存在加强并支持NMOSD的诊断。
神经精神表现是CTD的一个并发症。美国风湿病学会(ACR)最近重新定义了神经精神性狼疮综合征的术语。SLE的典型中枢神经系统(CNS)表现包括无菌性脑膜炎、脑血管病、脱髓鞘综合征和脊髓炎等。SLE的许多神经系统表现可能归因于微血管病理性高凝态和特异性自身抗体阳性，如狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体和抗神经元抗体。在NMOSD和CTD共存患者中，中枢神经系统病变继发于AQP4-IgG引起的星形胶质细胞病变，而不是SLE或SS中出现的血管炎性病变。
作为一名临床医生，在有伴发疾病的患者中，能够将NMOSD和SLE/SS作为两个独立的疾病进行诊断是至关重要的，这有助于制定个性化的治疗方案。这两种疾病过程中，脊髓炎症状和影像学(MRI)表现有潜在的重叠，但血清学检测可以帮助区分两种疾病。
风湿科医生应该在什么时候考虑CTD患者合并NMOSD ?
多篇风湿免疫学文献表明，CTD患者合并NMOSD与长节段脊髓损伤(LETM)、视神经炎(ON)和脑部病变等临床综合征相关。问题是，风湿科医生应该在什么时候考虑NMOSD这个合并疾病？
先前发表的建议一致认为，无论累及长度如何，脊髓炎患者、双侧视神经炎患者和广泛的大脑融合性病变的患者都应考虑血清AQP4-IgG和MOG-IgG。作者认为这些建议不足以涵盖与NMOSD相关的所有神经系统并发症。
NMOSD的临床综合征包括视神经炎（临床表现为急性疼痛性视力丧失，通常视力低于20/200，可为影响单眼或同时影响双眼。眼部疼痛随眼球运动而加重）、LETM(临床表现为肌无力，感觉障碍，胃肠道及泌尿生殖系统障碍，通常具有可用MRI检测到的脊柱水平)、极后区综合征（临床表现为恶xin、呕吐、易打嗝）、脑干综合征（临床表现为呼吸衰竭、四肢麻痹）、间脑综合征（临床表现为嗜睡）、大脑综合征（临床表现取决于大脑病变部位）。
CTD患者出现任意上述临床综合征时，都应提示风湿科医生考虑合并NMOSD的可能，可通过脑部MRI，以及AQP4-IgG和MOG-IgG的血清抗体检测进行评估。作者了解到有无症状CTD患者AQP4-IgG抗体阳性的现象（未发布），因相关性暂未确认，目前不建议开展对无症状CTD患者的筛查。
对于发展为单侧视神经炎的CTD患者，均应进行AQP4-IgG和MOG-IgG血清检测，对于表现为视神经炎伴严重视力损害、视神经广泛受累或视交叉受累的患者，强烈建议进行AQP4-IgG和MOG-IgG血清检测，这种连带检测是可及且合理的。
表现为恶xin和呕吐或顽固性呃逆的患者建议在没有明确病因(即药物、代谢紊乱、感染、胃肠道等)的情况下，应强烈考虑AQP4-IgG的血清检测，以及对极后区进行脑部MRI检查。
神经科医生应该在什么时候考虑NMOSD患者合并CTD?
在美国和欧洲的三项小型研究中，CTD患者中AQP4-IgG的检出率始终较高：分别为2/8、6/8和9/11。该三项项研究中，神经系统表现为LETM和视神经炎。这些发现也需要更大规模的研究来进一步证实。作者建议，如果怀疑合并CTD，神经科医生应将风湿病检查作为常规检查的一部分，以评估任何NMOSD临床综合征。该检查应包括但不限于抗核抗体、可提取的抗核抗原抗体(ENA)组合、补体水平、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体谱、抗心磷脂抗体、抗双链DNA抗体和炎症指标检查，如红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)。即使在AQP4-IgG阴性的情况下，抗核抗体、SLE和SS的存在也可加强NMOSD的诊断，而不是其他中枢神经系统炎症性疾病。
对于神经科医生，在对NMOSD患者进行诊治时，应在临床怀疑合并CTD的情况下，对其进行上述抗体筛查。因此，神经科医生在初步评估时应详细询问患者是否存在结缔组织病的相关症状表现。
合并CTD的NMOSD患者的治疗
NMOSD合并CTD患者是否应该接受不同的治疗策略仍需进一步讨论。在急性期治疗方面，有证据表明，所有诊断为NMOSD的患者都应早期进行治疗，并将静注糖皮质激素和血浆置换作为一线治疗。对于难治性患者，尤其是合并CTD的NMOSD患者，可考虑二线药物，如环磷酰胺静脉给药或其他治疗。
关于NMOSD合并CTD(SS/SLE)患者的预防性用药策略，有几篇文献报道利妥昔单抗成功地控制了NMOSD合并SLE疾病患者的SLE症状和NMOSD症状。类似的病例报告也证明了利妥昔单抗对NMOSD合并SS患者的疗效。NMOSD合并CTD患者使用吗替麦考酚酯的数据较少。有文献报道了1例NMOSD合并SS患者在AQP4-IgG持续存在的情况下(在18个月随访时)成功实现长期缓解的病例。尽管需要开展更大规模的研究，但对于NMOSD合并CTD患者，间断使用1000 mg利妥昔单抗(以CD19回升为标志，每6个月接受1次)似乎是一个合理的选择。
补体在SLE病理中的作用现已得到充分认识。然而，关于将补体抑制剂(如依库珠单抗)用于风湿性疾病患者的数据很少。依库珠单抗治疗SLE患者的一项I期研究显示，依库珠单抗成功抑制了补体，仅出现轻度不良反应。补体抑制对CTD患者的疗效尚需进一步的临床试验来评估。
尽管IL-6受体抑制是最近才被探索作为NMOSD的可能治疗方法，但另一种抗IL-6受体的人源化单克隆抗体托珠单抗已经在风湿病中进行了研究。托珠单抗已被批准用于治疗类风湿关节炎；然而对于SLE患者，仅在传统疗法效果不佳时才考虑使用托珠单抗。
作者认为，对于NMOSD合并CTD患者，应考虑体液免疫和细胞免疫联合治疗，治疗策略应通过风湿免疫学和神jing病学之间跨科室合作的方式针对每例患者进行调整。此外，这类患者应避免使用干扰TNF-α的治疗，如英夫利西单抗、阿达木单抗或依那西普，这些药物对中枢神经系统脱髓鞘可产生不良影响。
结论
NMOSD是一种可与CTD(SLE、SS)共存的疾病。NMOSD的典型体征和症状与脊髓炎或视神经炎明显相关，但其表现也更为多样，这可能导致诊断和治疗的延误。临床工作者必须认识到这些疾病之间的联系，因为诊断为SLE或SS的神经系统并发症而导致NMOSD的漏诊会使治疗延误，甚至可能导致不可逆的神经功能障碍。神经科医生和风湿科医生之间的合作对于治疗这些患者至关重要。