在实体瘤快速增长的过程中，短时间内肿瘤细胞的快速增殖和肿瘤细胞周围血管 生长滞后，二者间形成一个矛盾体，由于无法为肿瘤细胞提供足够的营养和氧气， 导致肿瘤局部组织中形成缺血缺氧微环境。 而低氧环境会影响细胞中的信号通路，进而影响肿瘤细胞的增殖，血管生成以及 侵袭转移等。

低氧对信号通路的影响

细胞感受和应对低氧条件的关键信号通路是 HIF 信号通路，HIF 是活性受低氧诱 导的转录因子，HIF 在常氧下被氧依赖性泛素蛋白酶降解，HIF 只有在低氧下积 累，HIF 可调控多中下游靶基因，影响血管生成，糖脂代谢，细胞生长，凋亡， 迁移等多种过程，而这些与肿瘤发生密切相关。

低氧对血管生成的影响

新血管的生成是个复杂的过程，包括细胞外基质的降解，内皮细胞迁移，脉管形 成，细胞的再次排布到终新血管的成熟。 低氧是诱导新血管生成主要因素，处于低氧环境中的肿瘤细胞由于 HIF 大量积 累，而直接引起下游靶基因 VEGF-A(血管内皮生长因子)的表达升高，进而引 发新血管的生成。

低氧对细胞增殖的影响

不同的低氧水平对肿瘤细胞的周期调控存在不同作用，例如轻微的低氧会促进肿 瘤细胞的增殖。而严重的低氧环境通过诱导内质网应激和 DNA 损伤应激等机制 阻滞细胞的增殖。

低氧对肿瘤细胞代谢的影响

细胞对低氧环境的适应在代谢方面主要表现为从有氧代谢转向无氧代谢。低氧环 境会影响糖酵解相关基因，上调其蛋白水平或激酶活性，进而加速糖酵解或抑制 三羧酸循环过程。例如丙酮酸脱氢酶激酶 1 的表达在低氧条件下升高，抑制丙酮 酸转化为乙酰辅酶 A，导致三羧酸循环及线粒体氧化磷酸化的水平降低。

低氧对肿瘤细胞转移的影响

肿瘤细胞转移是一个复杂的过程，首先要经历上皮细胞向间充质转化的过程 (EMT)，在此过程中肿瘤细胞去极化，从而获得像远端迁移的能力。在低氧环 境下，HIF 的累积会上调 SNAIL，TWIST 和 E-cadherin 等的转录抑制因子，从而 降低 E-cadherin 的蛋白水平，促进 EMT 的过程。

低氧会诱导 TGF-a 分泌增多，提高肿瘤细胞的运动性。

实例 1:低氧对细胞增殖的影响

图 1 低氧及常氧环境下细胞的增殖活性随着时间的变化
图 2 低氧及常氧环境下细胞成球实验及单克隆实验检测细胞成球能力及单克隆 形成效率检测
图 3 低氧环境对 Wnt 经典通路相关基因表达的影响
图 4 低氧环境对 Wnt 经典通路相关蛋白表达的影响

应用

1. 医院的肿瘤科，大学或科研单位的肿瘤研究所。

2. 医院消化内科，药物所，中医药大学等，药物活性与功能研究，某一物质对

     肿瘤细胞生长，增殖，凋亡等的影响。

3. 临床检验科做的一些肿瘤临床试验。

4. 某些医院的癌症转移中心或癌症微环境重点实验室。

5. 各种癌症研究所，例如肺癌研究所，结肠癌研究所。