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双抗药物全球研发进展
根据Cortellis数据库统计，截至2021-07-24，全球共有980款双抗药物，除去处于暂停、终止和没有研发状态更新的药物以外，目前处于有效研发阶段的双抗药物共有712个，其中处于临床前和发现阶段的项目数占比超过75%，处于临床阶段的项目数仅占24%。
根据Journal of Hematology&Oncology的一篇文献，2020年检索到272个有关双抗药物研究的临床试验。29%的研究来自中国机构，仅次于美国，第二。双抗药物的临床试验主要集中在I期、I/II期和II期， III期临床试验数量仍然很少。从靶点和MOA角度，全球主要关注靶向CD3靶向的双抗，MOA为T细胞重定向；而研究更多靶向PD-1/PD-L1，MOA为双免疫检查点阻断。
图1.全球双抗药物临床研究趋势
图2.中国双抗药物临床研究趋势
图3.全球在临床双抗药物靶点分布
图4.中国在临床双抗药物靶点分布
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全球已上市5款双抗
截至2022年4月，全球共有4款药物处于获批状态（历史5款，1款退市）
图5.全球已获批双抗药物
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双抗临床进展
2022年3月和铂医药向CDE提交了HBM7008的IND申请，其为4-1BB/B7-H4双抗。
嘉和生物提交了GB261的IND申请，其适应症为非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病，该药已经于2021年9月在澳大利亚开始一期临床研究。
齐鲁药业提交了QLS31904的IND申请，同靶点有安进的AMG757，适应症为非小细胞肺癌。
圣和药业SH010提交了IND申请，该靶点进展快的是康方生物的Cadonilimab,目前已提交上市申请，适应症为宫颈癌。
图6：来自药闻窗
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双抗的临床价值
1）对比两个单抗联用，潜在的安全性优化、疗效优化，以及技术成熟后的费用下降。
2）通过新功能——桥接，可以直接招募免疫细胞，起到更强的杀伤作用。待开发的还有穿越血脑屏障的功能。
3）通过新功能——和一个细胞上的2个靶点结合，可以起到双重信号阻断的作用，防止旁路信号的激活
图7：处于III及以上临床阶段药物统计
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双抗的结构和分类
不同于单抗模式的单一性，双抗由于其尺寸、结构域、PK/PD的多样性而具有多种不同的模式。根据其结构，在本文中，总结了不同模式的双抗，并总共分为28类。
双抗的结构在单抗上进行调整。为实现识别2个抗原/表位的功能，目前已经设计出约30种基础框架，主要划分为：
1）Fc结构域
有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
无Fc结构域的抗体结构，稳定性差，以及无法激活补体相关的信号通路。安进的无Fc结构域药物Blincyto血液半衰期2.11小时。
2）基础结构单元和组合
基础结构单元分为单域抗体（SDA）、可变区（Fv）、单链可变区、抗原结合区、单链抗原结合区这5种。识别表位1*识别表位2的组合有15种。
3）识别抗原的数量/比例
双抗，根据单个分子识别抗原的数量组合，又分为1+1，1+2，2+2等，进一步丰富了双抗的种类。
图8所示
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双抗的优势
与单抗相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。
1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；
2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；
3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。
图9.单抗与双抗的区
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双抗的缺势
1）链错配
2）Fc片段引发的问题
3）功能性、亲和力、效价等
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结论
目前，随着单抗各靶点不断进入红海竞争状态，双抗已然成为医药研发新的热门领域。近年来双特异性抗体就已迎来研发热潮，新进展不断。不过需要注意的是，近年双抗研发的热门趋势渐长，以及庞大的市场潜力，正在吸引越来越多企业加码布局。受此影响，未来或出现研发扎堆的现象，赛道也会变得拥挤，因此药企需提前布局，避免同质化竞争加剧的情况。
部分文章来源：凯莱英，今晚有约，药闻窗，肽研社
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