超越脑脊液的阿尔茨海默病生物标志物检测

引入基于血液的生物标志物检测

改善阿尔茨海默病（AD）诊断是改善患者护理和生活质量的第一步。早期、准确的诊断有助于让AD患者及其家人获得支持，并有能力参与护理决策。目前，临床医生使用症状表现、脑成像和CSF生物标志物来诊断AD。尽管脑成像和CSF采集具有有效性，但由于需要暴露于辐射和/或腰椎穿刺，因此它们对患者来说是负担重且具有侵入性的。此外，它们成本高昂，不适合大多数初级和二级护理机构。这种医疗资源的缺少导致50-70%的有症状的AD患者没有得到正确及时的诊断，影响了生活质量、医疗自主性和总体健康。

AD是痴呆症最常见的形式，会随着时间的推移而恶化的渐进性疾病，最初影响记忆，后来影响决策、推理、运动功能和个性。尽管目前无法治愈，但早期干预可以减缓AD的进展并减少对个体的影响。这就是为什么早期检测方法至关重要。

迫切需要一种易于获取、时间短、成本效益高的AD诊断工具。世界各地的研究人员正在努力通过一种微创、快速的简单血液检测来实现，开发高灵敏度、准确的分析和技术是实现这一目标的关键。

我们今天的血液检测在哪里？

有大量证据支持血液生物标志物可用于AD诊断。尤其在认知症状出现之前诊断早期AD特别有用。从生物流体中评估神经退行性变、炎症、脂质代谢和其他发病机制的关键标志物的简单、非侵入性方法将允许重复测量，以帮助AD诊断、监测疾病进展和评估临床试验期间的药物疗效。

01Tau检测

【CSF】淀粉样蛋白β（Aβ）和tau都是AD病理学的标志性蛋白，通过CSF检测总（t-）tau和磷酸化（p-）tau。P-tau表位是准确的用于AD诊断的生物标志物，并且它们的水平在临床前阶段最高，有助于AD的早期检测。美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）在其共识指南中将p-Tau定义为AD研究的关键CSF生物标志物，并且CSF Tau水平的升高已被证明与AD患者的认知能力下降相关。尽管如此，CSF采集的侵袭性还是需要一种类似的替代方案。

【血液】几个研究小组已经开发了超灵敏的p-Tau测定法，用作AD的血液生物标志物，包括各种Tau亚型p-Tau 181、p-Tau 217和p-Tau 231。一个重要的考量因素是检测的特异性，以及区分病理学疾病的能力。在几项基于临床的大规模研究中，这一点已经得到了验证，p-Tau血浆水平已被证明与AD病理学相关，并以高诊断准确性将AD与其他神经退行性疾病区分开来。02NfL检测

【CSF】神经丝轻链（NfL）被为多种神经疾病中轴突损伤的一种测量方法，并被发现在轻度认知障碍（MCI）中升高，而轻度认知障碍发生在AD发病早期。尽管NfL不是AD特异性的，但它被认为是AD可识别的CSF生物标志物之一，有助于为诊断提供更深入的理解和分层。

【血液】血液中NfL的检测已使用超灵敏检测法建立，并被充分验证为与几种神经疾病相关。与其他与AD病理相关的血液生物标志物相比，在AD患者中观察到的血液NfL水平的升高相对温和。由于缺乏AD特异性，血浆NfL可能需要与其他AD生物标志物联合使用。研究小组正在寻找新的支持，将血浆p-tau181与NfL联合使用，作为一种可获得的、微创的生物标志物来跟踪AD进展。尽管如此，血浆NfL的增加与Aβ-PET和Tau-PET阳性以及MRI评估的神经退行性病变相关；进一步加强了AD的基于血液监测的组合方法的必要性。03GFAP检测

【CSF】胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）在星形胶质细胞中高度表达，星形胶质细胞是AD发病机制中的已知参与者。GFAP在清除毒性蛋白质方面发挥着重要作用，在研究中经常被用作星形胶质细胞活化的特异性标志物，以研究细胞损伤。研究表明，在患有AD的个体中，CSF的GFAP水平持续改变。

【血液】初步研究发现，血液中GFAP的水平表明大脑中的淀粉样蛋白病理。事实上，最近的研究表明，血浆GFAP比CSF GFAP更准确地区分Aβ阳性和Aβ阴性个体，这表明血浆GFAP可能是检测Aβ病理的敏感生物标志物，即使在AD早期的个体中也是如此。另一项最近的研究证明，血浆GFAP水平可以有效地区分临床中大脑淀粉样蛋白状态分层的状态，并可以预测未来的功能下降。04SNAP-25检测

【CSF】突触功能障碍和变性是AD病理生理学的基础，已被发现与认知能力下降有关。研究反映突触变性的突触体相关蛋白（SNAP），如SNAP-25，对于开发新的AD CSF生物标志物非常重要。研究表明，CSF的SNAP-25水平与AD淀粉样蛋白病理学有关，可用于区分AD和其他非AD神经退行性疾病，提供与其他新兴的AD CSF生物标志物一致的良好诊断性能的潜力。

【血液】虽然在CSF中检测突触蛋白可能是认知能力下降和蛋白质病理学的有用指标，但在血液中检测SNAP-25尚处于起步阶段。比较CSF和血液来源的独立样本的研究表明，即使是市场上最敏感的测定也缺乏定量血浆中SNAP-25所需的分析灵敏度。这突出表明，对开发能够可靠、准确、快速地从血液中检测SNAP-25的超灵敏检测技术的需求尚未得到满足。

血液生物标志物的未来

尽管CSF和PET检测具有良好的诊断性能，但它们具有侵入性、成本高昂，并且可能无法获得的特点。使用基于血液的生物标志物作为AD病理学的筛查工具的优势在于，在大多数人都会出现认知症状的初级保健水平上，侵入性更小、更实惠、更可行。基于血液的AD生物标志物曾经是一个想法，现在正在成为现实。一项接一项的研究，一个接一个的研究小组，一个又一个的试验——过去十年来，在AD的CSF生物标志物方面取得的进展超过了科学预期，并为血浆的未来进步带来了希望。最近，美国国家老龄化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）提出了新的AD诊断标准，将血液生物标志物的使用纳入其中。

虽然我们对AD病理学和液体生物标志物作用的理解已经取得了进展，但如果没有超灵敏的蛋白质生物标志物检测技术，是不可能的。

Simoa®与AD研究

Quanterix Simoa®Technologies通过降低可检测到的生物标志物的极限，提高了诊断标准。作为这一领域的领导，超敏Simoa®技术提供了灵活的免疫测定，支持准确检测CSF和血液中的疾病生物标志物。

什么是Simoa®？Quanterix提供的单分子阵列（Simoa®）技术是一种数字免疫测定技术。这一新的解决方案正在肿瘤学、神经学、心脏病学、炎症和传染病学科中实施。

作为一种孵育时间最短的方案，这些测定既省时又划算。Quanterix在不影响实验室效率的情况下，处于检测灵敏度和准确性的前沿。

Simoa®技术旨在转变临床前和临床研究，改善AD诊断的未来。成为革命的一部分。

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