2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，FDA已批准Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者。

但是除了抗肿瘤活性，很多研究显示IL-15本身也有促进肿瘤的活性。

IL-15及其受体

IL-15是一种多效细胞因子，最初被认为是T细胞生长因子，在体内连接先天和适应性免疫反应。IL-15属于四α-螺旋束细胞因子家族，由不同类型的细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、基质细胞、基质细胞、上皮细胞等共同产生。IL-15存在四种功能形式

• 可溶性单体形式（soluble IL-15，sIL-15）

• 可溶性复合物sIL-15/ IL-15Rα

• 反式递呈（transpresented IL-15，tp-IL15）

• 跨膜形式（transmembrane IL-15，tmbIL-15）

IL-15受体

IL-15与IL-2Rβ/γc异源二聚体结合（与IL-2共享，由IL-2Rβ和γc链形成）。IL-2Rβ/γc二聚体受体以中等亲和力结合IL-15 (Kd=0.27 to 2.5 nM)。通过激活Jak/Stat通路（Jak 1和3、Stat3和5）在细胞内转导信号。IL-15Rα链对IL-15具有特异性，并以高亲和力与细胞因子结合（Kd=10-80pM）。IL-15Rα与IL-2Rβ和γc链形成一个高亲和力的三聚体受体，允许细胞对低浓度的IL-15作出反应。IL-15Rα本身也能进行信号转导。IL-15与IL-15R结合

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

• sIL-15结合中等亲和二聚体IL-2Rβ/γc受体或高亲和力三聚体IL-15Rα/IL-2Rβ/γc受体。

• sIL-15/IL-15Rα复合体只结合IL-2Rβ/γc受体

• tpIL-15与膜IL-15Rα链结合

• tmb-IL-15通过IL-15Rα非依赖机制锚定在细胞膜上，此二者与IL-2Rβ/γc受体（反式递呈）结合。tp-IL-15要么在出现到细胞膜表面之前就在细胞内组装，要么sIL-15可能结合无细胞因子的膜结合IL15Rα。

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

不可裂解的tp-IL-IL-15/IL15Rα复合物，携带IL-15Rα EX2亚型，介导顺式和反式信号。

sIL-IL-15/IL-15Rα复合物携带NPR-IL-15Rα没有生物学活性（NPR, natural proteolytic release）。

不可切割的IL-15/IL-15Rα复合物携带IL-15Rα-IC-EX2a-AID亚型，介导反向信号。

sIL-15/IL-15Rα复合物携带IL-15Rα-IC3亚型，具有较高的生物活性。

IL-15促进肿瘤进展

血液肿瘤IL-15可能促进某些表达IL-15受体恶性细胞的生长，如人类T细胞白血病细胞、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）细胞、大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病细胞和多发性骨髓瘤。

Front. Oncol.2022sIL-15Rα在健康人的血清中存在的水平很低，在疾病状态下高表达。例如，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）的特征是血清中sIL-15Rα水平升高，由sIL-15Rα的自然脱落形式以及sIL-15Rα的选择性剪接形式组成，可能来自于不同细胞。此外，IL-15Rα在患者外周血单核细胞中表达上调。IL-15Rα的上调可以保护IL-15免受蛋白水解，降低细胞的IL-15反应阈值，而sIL-15Rα与单体循环IL-15（sIL-15）的复合物可能产生可溶性复合物。这两种事件都可能参与了疾病的进展。此外，LGL细胞表达tp-IL-15，通过顺式和反式信号传导，可以促进白血病细胞的扩增。IL-15可作为淋巴瘤患者恶性T细胞的生长和生存因子。皮肤T细胞淋巴瘤患者的皮肤病变和PB T细胞显示IL-15 mRNA和蛋白均过表达。在这些患者中，恶性CD4+T细胞的存活在早期阶段依赖于微环境提供的IL-15，但在疾病进展过程中，恶性细胞通过自分泌IL-15的产生，可能自主地支持它们的生长和生存。在人类T细胞淋巴细胞病毒白血病中，病毒Tax蛋白诱导IL-15和IL-15Rα的产生，而这种IL-15自分泌环导致白血病的进展。在多发性骨髓瘤中，恶性浆细胞显示功能性IL-15受体，IL-15Rα链的表达增加和IL-15的自分泌产生，这些现象有利于恶性细胞的生存和增殖，独立于它们的微环境。实体瘤头颈部麟癌患者血清中sIL-15Rα水平升高和瘤内IL-15浓度较高，与临床预后较差高度相关。临床研究报告了肿瘤内IL-15浓度与肺癌患者不良的临床预后之间的相关性。

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原代黑色素瘤细胞培养产生的IL-15，参与了肿瘤逃逸机制和促炎信号的激活。类似地，在裸鼠体内注射低浓度的人重组IL-15（rhIL-15），会导致在皮下植入人黑色素瘤细胞时产生更具侵袭性的肿瘤。在转移性黑色素瘤患者的血清中检测到高水平的sIL-15/IL-15Rα，提示肿瘤内和/或循环的sIL-15/IL-15Rα复合物，可能有助于有利于肿瘤进展和免疫逃逸的肿瘤微环境的发展。肾内IL-15由管状细胞和皮质细胞产生，在维持上皮细胞内稳态中起着重要作用。相比之下，肾透明癌细胞（RCCs）不分泌IL-15，但表达tmb-IL-15，在RCCs中，重组IL-15（rhIL-15）和tmb-IL-IL5都能转导一种不平衡的信号，促进上皮间充质转化，从而作为致瘤因子。相比之下，肾癌干细胞表达IL-15Rα/IL-2Rβ/γc异三聚体受体。当该受体受到rhIL-15的刺激时，促进极化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮细胞的产生，这些细胞像“正常细胞”一样能够自分泌IL-15。因此，IL-15可能同时显示促肿瘤和抗肿瘤作用，这取决于所涉及的肾癌细胞亚群。对70例结肠癌活检样本进行免疫染色，将人结肠癌细胞植入裸鼠，结果显示，IL-15是由转移性结肠癌细胞产生的，可诱导结肠癌附近粘膜增生，从而促进血管生成和肿瘤进展。此外，IL-15在体外促进人结肠癌细胞的增殖、运动性和侵袭性，并增加其对凋亡的抵抗力。相比之下，在人类患者中，约30%的转移性患者中IL-15表达的缺失与较低的T细胞密度、T细胞增殖的减少、复发的高风险和生存率的降低相关。