靶向蛋白降解技术

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一种新兴的药物发现策略。这种技术利用小分子或抗体等大分子，劫持细胞内的两大蛋白降解系统：

泛素化-蛋白酶体系统

溶酶体降解途径

实现对疾病相关蛋白的特异性高效降解。

iTPD(a)与eTPD(b)蛋白降解机制

相较于传统的小分子抑制剂，基于TPD技术的药物在靶点蛋白的选择上限制性更小，能够用于消除经典的无成药性蛋白，从而拥有更为丰富的靶点库。近年来，通过蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）、分子胶等对细胞内靶向蛋白降解(iTPD)，已发展成小分子药物的重要新模式。这类降解剂大多借助蛋白酶体途径，促进E3连接酶与靶蛋白（POI）的相互作用，导致泛素(Ub)从E2酶转移到POI，随后被蛋白酶体降解。iTPD药物在过去的20年里得到了快速发展，有越来越多的管线进入临床阶段解决患者的实际需求。

分泌蛋白和膜结合蛋白由至少四分之一的人类基因组编码，这些蛋白中有多数与肿瘤发生、衰老相关疾病以及自身免疫病等息息相关。细胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation, eTPD）技术借助溶酶体途径，通过内吞、吞噬和自噬作用降解长寿命蛋白、不溶性蛋白聚集体，以及其他大分子化合物和细胞器等。最近几年，不断有通过溶酶体途径的TPD技术被开发出来，如LYTAC、KineTAC等，为蛋白降解赛道的发展带来新动力。

各种TPD策略

瑞孚迪产品在TPD药物开发中的应用

在这篇文献中，研究者设计了一种基于CRBN E3连接酶的多激酶降解剂TL12-186，通过定量蛋白质组学方法来筛选感兴趣的基因家族，以确定易于降解的靶标，其结果进一步指导开发了针对FLT3和BTK的选择性降解剂，具有改善疾病治疗的潜力。

值得一提的是，我们的产品在这项研究中发挥了重要作用：

1

利用JANUS工作站进行自动化液体处理，例如向实验板中添加化合物；

2

通过AlphaScreen实验测定TL12-186与CRBN的有效结合；

3

使用EnVision多功能酶标仪进行生化水平CRBN结合实验、细胞内CRBN结合实验及细胞增殖实验的检测。

JANUS液体处理工作站和纳升级微量移液头

AlphaScreen和EnVision多功能酶标仪

除了上述产品外，瑞孚迪（Revvity）的高内涵成像系统（HCS）、Celigo全视野细胞扫描分析仪和Cellaca 细胞计数仪等产品，也在TPD研发中扮演了重要角色。例如，高内涵成像系统能够进行多参数细胞分析，帮助科研人员深入了解细胞内蛋白质的降解机制。通过高通量、高分辨率的成像技术，研究人员可以更快地筛选出具有潜力的药物分子。Celigo具备全孔无标记的细胞成像功能，能够在不干扰细胞生长的情况下，监测细胞状态和药物反应。这一功能对于研究蛋白降解过程中的细胞变化至关重要。