医药行业是受法规监管严格的领域之一，为了确保药品安全和有效，各主要国家的食品药品管理部门编印颁布国家《药典》，作为医药行业法规和标准对药品的质量进行监控。目前重要的药典标准有美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、日本药典（JP）、中国药典（CP）、英国药典（BP）和德国药典（DAP）。制药行业的产品或原料进入上述国家时需严格遵循该国家药典中的质量法规。

无机元素杂质因其毒副作用和对药品稳定性等的不利影响，长期以来在药品中是一直被检测和限制的。近几年，随着环境污染的加剧，金属超标引起中毒事件的增多，药品原料中无机元素杂质分析越来越受到大家的关注；现代药品生产工艺流程中贵金属催化剂的使用，同样引起了对产品中催化剂金属含量检测的要求。药典原有的无机元素标准和方法已无法满足新条件下药品中无机元素控制的要求，《中国药典》和《美国药典》分别于 2010 年和 2013年对无机元素控制标准进行了更新，引入了先进的仪器检测方法，增加了需监控的无机元素种类。新的法规提高了医药产品中无机杂质的质量控制标准，对制药行业无机元素的监控提出了更严格的要求。本文对新版《中国药典》和《美国药典》无机杂质的变更进行详细的解读，同时分享安捷伦针对新法规的完整解决方案。

新版《中国药典》《中国药典》2010 年版分为三部，第一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等，第二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等，第三部收载生物制品。中药材为中国传统*药物，具有*的药理和效果，中药尤为重要的法规为《中国药典》第一部；2010 年版《中国药典》注重质量可控性和药品安全性内容的增加和提高，尤其在薄弱的中药材和中药饮片标准的修订提高方面有所突破创新。与上一版本药典（即 2005 版药典）相比，2010 版药典扩大了需进行重金属元素*控制的药品种类。除原有的 6 种药材和饮片外，又增加了阿胶、山楂、枸杞子等 3 种共计 9 种药材和饮片需控制重金属元素含量；2010 版药典还将积雪草总苷、人参茎叶总皂苷、人参总皂苷、茵陈提取物、三七总皂苷、薄荷脑、灯盏花素等 7 种植物油脂和提取物列入需进行重金属监控的种类；另外，成方制剂和单味制剂中将紫雪散列入需监控的种类。2005版与 2010 版《中国药典》均规定了砷铅汞镉铜元素五种重金属元素的检测*（见表 1），并且推荐现代的仪器分析技术 ICP-MS和 AA 为五个元素的检测手段。在附录 IXB 中对样品处理、仪器分析条件和检测步骤均有详细的说明。

‍

新版《美国药典》《美国药典》每年更新再版一次,新版本为 USP36/NF31。美国药典关于药品和原料药中元素分析的通则有 USP<231>、USP<232>、USP<233>。USP<231> 称为“重金属*检测法”，是有着 100 多年历史的目视比色法，其原理是 10 种元素（Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb 和 Sn）与硫代乙酰胺反应生成硫化物沉淀，产生的有色沉淀物与 10 ppm Pb 标准品进行颜色对比，以确定药物中重金属是否超出要求。USP<231> 在方法灵敏度、特异性和准确度上存在一定的局限性。首先，USP<231> 是基于 10 种元素总和的限度检测方法，不能给出单个元素的浓度，同时主观的目测比色存在较大的误差。而且，该方法也不能测定部分制药行业感兴趣的元素，如 Cr，以及生产催化剂中常用的铂系元素（PGE）。另外，许多地区都不允许使用硫代乙酰胺和 H2S。其次，样品制备方法上，需要在 600 °C 的马弗炉中灼烧样品，易造成挥发性分析物的损失，包括重要的有毒元素 Hg，使该法测定元素的回收率偏低。因此，2008 年开始美国药典委员会成立了工作小组对 USP 重金属检测进行研究和讨论，多次讨论后达成了用新通则 USP<232>（元素杂质限制）和 USP<233>（元素杂质测定方法）逐渐取代USP<231> 的共识，新通则版本经过多次修订，2013 年 2 月发布了文件，两个新通则将于 2014 年 5 月份取代 USP<231> 作为元素杂质的检测标准。

USP<232> 根据毒理性数据规定了需要监控的 15 个元素和*，根据给药途径的不同（口服、肠外、吸入和大剂量注射 LVP）细分了允许的每日暴露（PDE）*。表 2 列出了 15 种元素在药品中的*，表 3 列出了 15 种元素在原料药和辅料中的*值。15 种元素中铅、镉、砷、汞由于在自然界中普遍存在且对人体的毒害作用较大，被列为必检元素；如果总砷和总汞超过*值，USP<232> 规定要进一步做无机砷及无机汞形态确认及含量测定。

USP<233> 对元素的分析流程和所用到的仪器做了建议。样品的前处理，USP<233> 建议根据药品性质采用合适的处理方法，1、对于原本呈澄清溶液态可以直接分析的样品，可以不处理直接分析；2、对于具有良好的水溶性的样品，可以直接用水溶解后进行分析；3、对于可在有机溶剂中溶解的样品，可以用有机溶剂（DMSO 等）溶解后上机分析；4、对于水不溶性或有机不溶的样品，由于微波消解对样品的消解能力强、回收率高，USP 推荐用微波消解方法作为此类样品前处理的手段。对于选择何种仪器分析，USP<233> 建议用现代的仪器分析手段 ICP-OES 或者ICP-MS，当然，对于其他类型分析仪器，只要经过方法认证可以满足要求，也可以作为检测手段。USP<233> 对分析方法的适应性、分析方法的准确度和精密度等参数的获得和*给出了须满足的范围。

除 USP<232>/<233> 之外，美国药典正在进行的另一关于元素杂质分析的通则为 USP<2232>，该通则仅针对膳食补充剂，规定的元素为砷铅汞镉四种有害金属。如果总砷和总汞超过*值，USP<2232> 规定要进一步做无机砷和甲基汞的确认。同USP<232> 不同之处在于汞的形态分析种类，膳食补充剂中汞的形态可能以毒性更大的甲基汞存在，所以在 USP<2232> 中规定需检测的汞形态为甲基汞。

样品前处理运用 ICP-OES 和 ICP-MS 进行无机元素分析，需要首先将被分析样品处理成溶液状态。USP<233> 对不同类型的药物给出了样品前处理的指导性原则：水相溶解，有机相溶剂，微波消解。《中国药典》中同样推荐使用微波消解作为主要的样品前处理手段。密闭微波消解利用微波能量加热封闭容器中的试样和消解液从而在高温增压条件下使样品快速溶解，不同类型的药品需要采用不同酸的组合，优化密闭微波消解仪的工作条件，最终得到澄清的消解液。不同类型样品所需加入的酸种类和比例会有一些差别，不同仪器厂家密闭微波消解仪条件略有不同，在实际建立方法过程中以安全、高效、低耗为原则选择仪器条件。表 4 列出了一例样品前处理过程和微波消解仪条件（供参考）。

分析步骤及质量控制《中国药典》和《美国药典》都推荐用现代仪器（AA/ICP-OES/ICP-MS）进行元素杂质定量分析，仪器分析具有大致相同的操作步骤。《中国药典》推荐使用外标法建立工作曲线，对处理好的样品溶液进行分析；在 ICP-MS 分析四个元素时推荐了内标元素和被测元素分析线。《美国药典》推荐使用基体匹配的空白溶液、0.5J 的标准溶液、2J 的标准溶液绘制仪器工作曲线，分析处理好的样品溶液，然后对定量结果进行评价。USP<233> 中规定用 ICP-OES 和 ICP-MS 分析方法进行元素定量分析时，需要进行系统适用性检查，同时进行*程序和定量程序测试对方法质量参数（准确性和重现性）进行评价。系统适用性要求进行稳定性分析，在样品分析之前和样品分析之后分析标准溶液 1，比较分析结果，每个目标元素的误差不能超过20%。表 5 是安捷伦仪器的系统适应性结果，对大多数目标元素，其平行误差大约在 2%~3%，稳定性远远优于法规要求的性能。