目的：母体甲状腺功能减退影响后代脑发育过程中神经元的迀移、分化、 树突和轴突的生长，以及突触形成和髓鞘形成。后代表现为智力发育不良，语 言记忆能力下降，严重者出现呆小症。上世纪六十年代，人们普遍认为甲状腺 激素（TH)不能够通过胎盘，对甲状腺激素影响脑发育的相关研究主要集中在 出生后阶段。随着优生优育需求的提高，医学筛查手段，生物分子技术的进展， 发现胎儿在宫内甲状腺未发育*且甲功未建立之前，脑组织中已经有甲状腺 激素受体的表达且体内能够检测到一定量的甲状腺激素。这说明妊娠期间母体 甲状腺激素能够通过胎盘屏障到达胎儿体内。胎儿甲状腺功能建立之前，母体 甲状腺激素的缺乏也能够导致胎儿出生后智力下降。

哺乳动物脑发育按照一定的时间和空间次序进行，且甲状腺激素的调节作 用具有时间和空间特异性。即甲状腺激素对不同组织和不同细胞存在不同的作 用，而且对于同一组织或细胞在不同阶段的调节作用也不尽相同。脑发育不同 阶段母体甲状腺激素缺乏对后代神经精神发育的影响是否存在差异仍不清楚。

围产期甲状腺激素过量能够导致后代的神经元分化加速。妊娠期间特异的 应激状态，容易发生妊娠一过性甲状腺毒症，研究发现妊娠一过性毒症对妊娠 结局有影响。其对后代神经发育是否有影响暂无相关报道。

甲状腺激素通过核受体途径调节靶基因转录，影响神经元发育相关因子表 达。其能够与多种核受体形成异源二聚体，招募转录激活或转录抑制因子发挥 不同的转录调节作用。研宄者针对甲状腺激素靶基因进行了多次筛选，研宄多 集中在后代出生后。但脑发育早期母体甲状腺激素缺乏所导致的后代脑组织基 因表达谱改变相关研究现在仍存在空白。

本研究建立脑发育不同阶段母体甲状腺激素缺乏模型，探究脑发育不同阶 段甲状腺激素缺乏对后代神经精神发育影响的差异。探究脑发育早期母体甲状 腺激素过量和缺乏对后代的精神神经发育影响，并进行相关机制研究。对脑发 育早期甲状腺激素靶基因进行筛选，为甲状腺激素影响后代早期脑发育的机制 提供新线索。

研宄方法：

第1部分：

采用0. 025%甲巯咪唑(丽1)饮水和1. 5吨/100g体重每天左旋甲状腺素(L-T4) 连续三天皮下注射建立妊娠第10 (GD10)-第17天（GD17)(相当于人类脑发 育第1阶段）、GD17-仔鼠出生当天（PM)0)(相当于人类脑发育第二阶段）、

和PND0 —出生后10天（PND10)(相当于人类脑发育第三阶段）母体甲状腺激 素缺乏孕鼠模型，正常对照组给予正常饮水，等体积生理盐水皮下注射，每组 15只。

分别在各组预期的模型建立时间和激素补充的第二天进行眶后静脉采血， ELISA法测定孕鼠血清中总甲状腺素(TT4)和促甲状腺激素(TSH)含量，验证模型 建立情况。

仔鼠PND10进行心尖取血，ELISA法检测仔鼠血清总甲状腺素(TT4)和促甲 状腺激素(TSH)含量。分离大脑皮层，匀浆后ELISA法检测脑组织中TT4含量。

仔鼠PND10进行翻正反射和触须引发的前肢放置实验，检测后代躯体感觉 和运动皮层功能。进行长时程增强实验，检测后代海马CA1-CA3区突触可塑性 和突触传递性。

仔鼠成年PND40开始依次进行旷场实验，高架十字迷宫，零迷宫，旋转加 速实验，水迷宫，强迫游泳实验，检测后代活动度、焦虑抑郁倾向、运动能力 和学习记忆能力。

结论：

脑发育不同阶段母体甲状腺激素缺乏不同程度地影响后代神经精神发育。

脑发育早期母体甲状腺激素缺乏和过量影响仔鼠成年时期海马和皮层相关 的学习记忆能力、导致仔鼠成年时期轴突发育异常。

脑发育早期母体甲状腺激素可能通过影响GTPase家族相关因子以及相关神 经营养因子和神经导向因子表达，影响后代脑发育过程中的神经迀移和轴突发 育过程。

脑发育早期母体甲状腺激素缺乏导致了仔鼠GD17大脑皮层基因差异表达和 形态发育延缓。