核酸药物凭借其独-特的技术特点成为近年来新药研发领域关注的焦点。核酸药物包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）和抗体核酸偶联药物等，是基因治疗的一种形式。其中siRNA药物作为核酸药物研发的热点，凭借基因沉默效率高、不良反应可控、合成方便等优点，在新药研发领域得到了广泛应用，有望成为继小分子和抗体药物后最有希望开发出新药的药物。

一、SiRNA药物作用机制

小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA）又称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA，是一类长度在21~25bp的短双链RNA分子。合成的siRNA通过胞吞作用进入细胞中，随后少量的siRNA能够从溶酶体中逃逸进入细胞质，进入细胞质后，siRNA 被合并到 RNA诱导的基因沉默复合物中（RNA-induced silencing complex，RISC），随后siRNA分离成两条单链：正义链（sense strand）和反义链（antisense strand），之后正义链被剪切在细胞质中降解，而结合反义链的RISC被活化并且特异性地结合靶mRNA并切断靶mRNA，引发靶mRNA的降解，从而阻断靶蛋白的翻译。

图1 SiRNA作用机制

（图片来源：Eur J Pharmacol.2021;905:174178）

二、SiRNA药物代谢研究策略

SiRNA药物在体内主要被血浆和组织中广泛存在的核酸内切酶和核酸外切酶所代谢，而不是通过肝脏的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶代谢。目前上市的siRNA药物经过结构改造后，在血液循环中较少被代谢。通常绝大部分siRNA药物被肝脏迅速摄取，小部分分布在其他组织，在肝脏或其他组织中经由核酸酶代谢。对于siRNA药物体内代谢研究，通常是对动物体内的血浆、尿液、粪便及靶向组织（肝或肾等）进行代谢产物鉴定和定量生物分析。

 然而在药物早期筛选阶段，化合物数量很多，动物体内试验周期较长，成本很高，很难通过体内试验大批量进行化合物筛选或结构优化。因此，合适的体外代谢研究对于siRNA药物的早期筛选尤为重要。体外代谢研究具有通量大，实验周期短等优势，更有助于我们提高对于siRNA药物的筛选速率。表1所示为常用的siRNA药物的体外代谢研究体系。

表1 siRNA药物的体外代谢研究体系

三、IPHASE相关产品

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