在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对 DDI 发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估。药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、转运体、靶点及疾病介导的相互作用，按照影响指标可分为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而开展体外试验就是为了全面了解在研药物的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的严重程度，并支持 DDI 临床研究时机的确定。鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引·领者，致力于开发CYP重组酶和ABC、SLC转运体产品，助力广大客户进行人源化体外药代动力学及可能潜在的 DDI 研究。

一、重组酶CYP2A6/ CYP2D6

药物代谢发生在肝脏、小肠、肾等组织中，肝脏是代谢的主要器官，其微粒体酶活性最·强，其中最重要的氧化酶因其在还原状态下可与 CO 结合，在波长 450 nm 处有一最大吸收峰，故认为是细胞色素 P450 酶。位于肝脏内质网和线粒体内膜上的 CYP450 是参与药物Ⅰ相代谢的关键酶，经酶催化的氧化反应是药物体内代谢的主要途径，参与80%~90%药物的Ⅰ相代谢。因此，可通过检测 CYP450 酶活性，了解药物的体内代谢过程，预测药物疗效和不良反应。同时，《药物相互作用指导原则2020》也指出“申请人应在首·次人体试验之前开展体外代谢研究，鉴定主要代谢产物，为临床前安全性数据外推到人体提供必要的信息，并为临床研究设计提供参考。

鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引·领者，继研发CYP2C8、CYP2C9后，再次以HEK298细胞为载体，成功构建“CYP2A6+reductase+b5、CYP2D6+reductase+b5和CYP2D6+reductase”三种重组酶。IPHASE技术人员在4℃进行重组酶制备，并通过不同底物的代谢产物生成率来验证重组酶的活性。即IPHASE技术人员调整重组酶终浓度为25pmol/ ml，并分别以终浓度为0.8uM的香·豆素和终浓度为0.4uM的右美沙芬为CYP2A6+reductase+b5和CYP2D6+reductase+b5、CYP2D6+reductase的底物，在37℃下将底物和重组酶共同孵育5min，结果显示底物均有代谢，并可得到其产物生成率，表明“CYP2A6+reductase+b5、CYP2D6+reductase+b5和CYP2D6+reductase”这三种重组酶研发成功！

同时，为表明重组酶活性，IPHASE技术人员以相同条件，使用自研产品和竞品同时进行上述试验，结果显示IPHASE CYP2A6+reductase+b5、CYP2D6+reductase+b5及CYP2D6+reductase三种重组酶验证活性均同竞品相似或高于竞品，表明IPHASE重组酶活性较好，满足客户需求！

二、转运体OATP1B1/OATP1B3

转运体在人体全身组织中均有表达，通过影响药物的吸收、分布和消除而影响药物的药代动力学和药效学特征。根据功能可将转运体分为摄入型转运体（SLC）和外排型转运体（ABC）。OATP1B1和OATP1B3属于SLC家族，是肝细胞窦状隙膜上表达的主要摄取转运体，在多种药物的肝脏摄取中发挥重要作用。OATP1B1、OATP1B3的底物众多，很多在结构上不相关的药物也会经由其转运，因此，在体外研究其与化合物的关系至关重要！目前已明确属于OATP1B1及OATP1B3的底物、抑制剂及诱导剂如下所示：

基因符号-SLCO1B1

底物：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、辛伐他汀酸、依那普利、非索非那定、甲氨蝶呤、缬沙坦、波生坦、奥美沙坦、阿曲生坦、利福平、SN-38、伊立替康、头孢托仑、瑞格列奈、西罗莫司、杀奎那韦、洛匹那韦、头孢哌酮、头孢唑林及托拉塞米;

抑制剂:环孢素、吉非贝齐、利福平、罗红霉素、泰利霉素、利托那韦、杀奎那韦、奈非那韦、西·地那·非、阿托伐他汀酸、辛伐他听、辛伐他汀酸、阿托伐他汀酯、洛伐他汀、洛伐他汀酸、格列本脲、贯叶金丝桃素、紫杉醇、瑞格列奈、替米沙坦、他克莫司、曲格列酮;

诱导剂:双氯芬酸、布洛芬、罗美昔布;

基因符号-SLCO1B3

底物：波生坦、地·高辛、依那普利、红霉素、非索非那定、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、利福平、奥美沙坦、替米沙坦、阿曲生坦、缬沙坦、伊马替尼、甲氨蝶呤、紫杉醇、多烯紫杉醇、CCK-8、头孢拉定、头孢唑林、头孢美唑、头孢托仑、头孢氨苄、萘夫西林;

抑制剂:环孢素、利福平、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、泰利霉素;

诱导剂:双氯芬酸、布洛芬、罗美昔布;

资料来源：有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展

鉴于此，IPHASE继成功研发转运体MATE2-K、OAT1、OAT3和OCT2后，再次以HEK293为细胞载体，成功构建瞬时转染重组OATP1B1、OATP1B3转运体。IPHASE技术人员以终浓度为1 μM的普伐他汀钠（Deoxycholic acid， sodium salt）为底物，通过LC-MS/MS检测空载细胞HEK293和转运体细胞OATP1B1、OATP1B3细胞对普伐他汀钠的代谢能力，结果显示转运体细胞OATP1B1底物代谢量为HEK293细胞底物代谢量的13倍，OATP1B3则为34倍！均远高于《药物相互作用指导原则2020》规定的2倍，表明OATP1B1和OATP1B3转运体细胞模型构建成功！

三、IPHASE相关产品

除了最新研发的重组酶CYP2A6和转运体OATP1B1、OATP1B3细胞，IPHASE作为体外研究生物试剂引·领者，相继开发出了多种重组酶及转运体细胞相关产品，助力广大客户体外研究。

IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高·端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者咨询。

发    文    章    得    奖    励

凡使用本公司产品，在国内及国际刊物上发表论文（论文发表日起一年内），并注明产品属于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 汇智和源生物技术（苏州）有限公司所有，即可申请奖励。根据发表刊物影响因子不同，给予不同金额奖品：

非SCI论文及IF≤5分，500元礼品；

5分＜IF≤8分 800元；

8分＜IF≤10分 1000元；

IF≥10分 2000元；

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