本期隆重介绍一种提取自皂皮树（Quillaja saponaria），经纯化后用于疫苗佐剂的重要成分QS-21。QS-21已被用作各种疫苗的佐剂，以试图提高疫苗的免疫效率。经过研究发现，QS-21可以增强体液和细胞介导的免疫。

QS-21的提取分离会破坏皂皮树，因此当地政府也对这种树进行了监管。除了提取，人们还开发了半合成策略，通过半合成可以使产量提高2个数量级。

QS-21作为疫苗的佐剂已经完成了众多临床评估，包括艾滋病毒、疟疾和癌症疫苗。它是已上市的带状疱疹疫苗Shingrix的一个重要组成部分。此外，QS-21（Matrix M）还用于生产Novavax 19 疫苗。

图1. QS-21结构图

（Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.）

“个人”经历

1925年，法国兽医、免疫学家加斯顿·莱昂·拉蒙（Gaston Léon Ramon）报道了皂苷的佐剂作用，当时表明在抗原制剂中添加面包屑、木薯粉、皂苷以及淀粉可以大大增强抗体对白喉或者破伤风的免疫反应。

1951年，Espinet使用一种未纯化的市售皂苷制剂来提高口蹄疫疫苗的效力。

1974年，Dalsgaard 成功地从南美树Quillaja saponaria Molina的皮层中分离出皂苷 QuilA，并发现Quil A刺激体液免疫和细胞免疫，以及诱导差异抗体同种型。从那时起，QuilA逐步商业化，并在兽用疫苗和临床前研究中得到广泛使用。

1991年，Kensil 等人对Quil A混合物进行了进一步的研究，通过使用RP-HPLC对10份经过超滤处理的皂树皮水提物的馏分进行了检测，发现其中含有大量的QS-7、QS-17、QS-18以及QS-21，然后这些皂苷的毒性差异很大，QS-18是含量最多的组分，然后对小鼠具有高毒性。QS-7和QS-21则毒性要低得多，由于QS-21的含量多于QS-7，因此受到了广泛且深入的研究。

研究表明，QS-21可促进小鼠的高抗原特异性抗体反应和CD8 + T细胞反应，并有利于IgG1和IgG2a的平衡；相比之下，氢氧化铝主要促进IgG1的产生。进一步的研究表明，QS-21可以刺激细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 的产生，诱导Th1细胞因子、白细胞介素-2和干扰素-γ（IL-2 和 IFN-γ）以及针对蛋白质抗原的IgG2a同种型抗体。许多比较研究表明，QS-21 在增强抗体反应以及T细胞对靶抗原的反应方面明显优于其他类型的佐剂。

2017年，含有带状疱疹疫苗Shingrix的QS-21在美国获得批准，2018年在欧盟获得批准。

QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人类使用。QS-21在浓度低至 7–9 µg/ml时引起 50%的绵羊红细胞 (SRBC) 溶血，显然，由于 QS-21相关的副作用，癌症患者（黑色素瘤、乳腺和前列腺）的接种剂量限制在约50 µ以内。因此，如果可以安全使用更高剂量的这种佐剂，其免疫原性应该会进一步提高。葛兰素史克公司开发的佐剂系统 (AS) 表明，如果QS-21配制成AS01（由脂质体、MPL 和 QS-21 组成），则可以显着减少QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件。与仅含有相同剂量QS-21（5µg）的制剂相比，与其他适当的辅料一起配制时，可以显著降低QS-21的毒性

基本信息

“项目”经验

AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes。目前临床上有两款疫苗用的是这种佐剂，一个是带状疱疹疫苗(名称为Shingrix)；另一个是疟疾疫苗(名称为Mosquirix)。

AS01, 由MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 组成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol)。MPL通过TLR4受体激活固有免疫系统。QS-21能激活巨噬细胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1。两种成分同时作用于固有免疫系统，能协同激活新的通路。

重组带状疱疹疫苗-欣安立适（Shingrix国内商品名）

处方：

适应症：用于50岁及以上成人带状疱疹的预防

用法：产品以2种成分分装形式提供：

1.水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E抗原的冻干粉末

2.佐剂脂质体悬液

3.使用前混合两种组分，将抗原复溶后肌肉注射给药。

“个人”总结

QS-21含有佐剂，如 AS01、AS02，目前在人体临床试验中针对各种候选疫苗和传染性病原体进行测试，包括流感、疟疾、乙型肝炎病毒 (HBV)、人乳头瘤病毒 (HPV)、艾滋病毒/艾滋病、结核病 (TB) )、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤。

在过去的二十年里，皂苷佐剂已成为主要的佐剂候选者之一。尤其是含有复合佐剂的QS-21在开发疫苗平台的应用中广受欢迎。很有希望的是，这些含有QS-21的复合佐剂可能是未来在美国被批准作为人类使用的替代佐剂之一。

Reference：

[1]. Wikipedia, the free encyclopedia

[2]. Zhu D, Tuo W. QS-21: A Potent Vaccine Adjuvant. Nat Prod Chem Res. 2016 Apr;3(4):e113. doi: 10.4172/2329-6836.1000e113. Epub 2015 Jul 31. PMID: 27213168; PMCID: PMC4874334.

目前，QS-21已经“入职”AVT，欢迎咨询。