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醋酸氟孕酮制备的具体操作步骤说明

时间:2022-04-26      阅读:148

  醋酸氟孕酮,化学名:17a,11-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17醋酸酯,熔点267.5℃,是一种孕烷类物质。在临床上主要用作孕激素药物,同时可用作动物尤其是羊的生育调节药物,效果好,同时兼具糖皮质激素药物活性,市场前景广阔。
  醋酸氟孕酮的传统生产方法,是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素,经六步化学反应,一步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌氧化物(简称霉氧)为原料,经11位酯化,脱酯,16,17位上溴脱溴,11位环氧化,9位上氟,17位乙酯化等七步反应制得醋酸氟孕酮。其合成路线长,工艺流程长,使用设备多,生产收率低,劳动效率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水较多,且不易处理,易污染环境,致使醋酸氟孕酮生产成本与市场价格大幅增长。
  CN201710754311.0提供一种新的醋酸氟孕酮的制备方法,解决醋酸氟孕酮传统生产工艺合成路线长,设备投入大,生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂,生产成本高等诸多技术问题。本发明的技术方案是,醋酸氟孕酮的制备方法,以9a-氟氢化为原料,将其溶解于有机溶剂中,在缚酸剂存在下与酰氯反应,得9a氟-氢化-21-O-酯化物;再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化,合成氟孕酮;最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应,合成醋酸氟孕酮。
  醋酸氟孕酮制备的具体操作步骤如下:
  A、合成酯化物:是将9a-氟氢化溶解于有机溶剂中,于0-50℃下加入缚酸剂后与酰氯反应1~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱水溶液破坏酰氯,处理回收有机溶剂,然后以乙醇水溶液结晶,干燥后得酯化物:21-O-酯化-9a-氟氢化;
  B、合成氟孕酮:将上述酯化物溶入有机溶剂中,加入碘化钠搅拌,再加入含硫还原剂与适量的水使其全溶,然后保温于40~120℃反应4-12小时,TLC确认反应终点,再减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温水析,离心,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼干燥,得氟孕酮粗品,HPLC含量97.0-99.0%,粗品经C4以下低碳醇重结晶,得氟孕酮精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率50-80%;
  C、醋酸氟孕酮:是将上述氟孕酮溶入有机溶剂中,保温于10-80℃下,先加入碱类缚酸剂,再慢慢滴加乙酰氯与有机溶剂配成的溶液,0.5-1.0小时内加完后再在20-80℃下保温反应2-6小时,TLC确认反应终点,反应完后降温至25-30℃,慢慢滴加碱水溶液,滴完后再继续反应1-1.5小时,以*破坏乙酰氯,然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂,冷却降温至10-25℃,加入适量自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品。
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