GMP验证在质控中核心作用与具体分类

1:简介

验证是指制药企业运用系统方法证明生产过程符合所规定的要求,并且生产过程的每一个环节均处于受控状态,使生产出的产品符合质量标准.它是包括GMP和GCP在内的良好规范的必要部分，因此是制药质量体系重要的组成部分。在产品、工艺、系统、设备或设施的整个生命周期中被使用。具体对象比较广泛，可以是用于制药生产环节中的特定的工艺和产品验证，如无菌产品的生产，模拟罐装的验证等；也可以是辅助制药生产而建立的空调系统、水系统、计算机和计算机化系统的验证；也可以是生产中直接或间接与产品接触的生产类设备或承担产品关键质量控制的检测、分析类设备等。因此，验证是GMP中的一个重要组成部分，生产者可通过验证建立对GMP体系下的生产流程和生产设备是否符合行业标准要求的信心。

2：验证

2.1验证资料包括

2.2验证方法

验证有两种基本的方法(1):验证的实验验方法；（2）对历史数据分析的 方法。

实验方法用于生产者对于预期工艺一致性的验证，包括：

1：扩大的产品试验，可能包含扩大的样品试验，与单个结果的限度和批的同质性的预算有关。

2：模仿工艺试验, 包括在微生物的增长率不超过 0.1%的污染水平下进行的无菌杀菌。

3： 疑点/ 不利情况试验, 能够确定工艺的耐用性

4：能够控制在正常的生产中工艺参数在被控下，来获得工艺的可靠性的附加信息。

此方法基于历史的数据分析，进行工艺一致性的验证，参考多批产品的历史数据来分析工艺验证数据的有效性，是生产中有效控制工艺稳定性的验证手段，适用于回顾性验证。

2.3验证范围

GMP体系下的验证活动开展，需要小心、细致的准备并认真罗列出计划的各个步骤，包括具体实施的项目、时间表、人员储备、预期风险评估等。当验证活动的实施条件满足要求后，进行验证活动的开展，其中的所用工作均应该依据法律法规、文件规程以立体的，方法来执行，确保达到目标。

到底在什么情形下，与生产研发相关的工艺、系统以及设备需要进行验证呢？

当制药企业依据实际的生产工艺要求，开发了新的工艺需要进行新工艺的验证，保证新工艺是满足我最初的预期；当新的生产规则或制备方法被采用时，应该证明其适合常规的工艺。使用特定的材料和设备 的工艺，应该证明其能够连续生产出符合标准的产品。在这阶段中，所选的工艺参数的偏差 能够影响产品的质量，也应该进行评估。依据研发、生产的需要，购入的新设备需要进行验证，通过验证来确认该设备是否满足实际工艺要求，设备的实际性能如何，这些均是验证所能给出的答案。

当然，验证活动的执行都应该根据验证方案来完成，参考具体工艺、或者设备有关证明文件来详细制定验证方案，予以执行，并对不符合标准的数据及逆行统计和审核。

验证具有预期性，一致性，或回顾性，。验证完毕后要有适用的书面验证报告，应该对结果进行评估，分析并与标准进行比较。如果必要，可以进行 进一步的研究。如果可行，报告应经过审核和当局的批准（签名并注明日期）

2.4验证的益处

验证所能提供益处显而易见，就好比购买机动车前的试驾，通过试驾（验证）我了解到这款车的性能（设备性能），具体如何操控（设备使用），是否满足自身的要求（工艺要求）等，通过验证使我们提前可以对新的工艺、新系统、新设备进行一个最初的确认，建立我们实际生产、实际使用中对生产体系保有预期，并有据可循。

3验证管理计划（VPM）

VPM是实施验证的主要指导与执行文件，根据VPM我们可以协调团队分工，具体执行的项目分配，责任到人，更有效的实施验证活动。

3.1总要求

(1)验证管理计划(VMP) 补充了生产场地管理档案，并是检查时审核的第一份文件。

(2)VMP 增加了公司对 GMP 的责任，它是一份描述了公司所有有关验证的观点的文件，并描述了 验证程序，验证组织结构，时间安排和责任等关键部分， 就是它说明了“为什么，干什么， 在哪里，谁，怎样做，和什么时间的问题”。

(3)VMP 应注意更多诸如方案，报告，文件准备及其控制，SOPs 和人员培训记录等方面的明确的， 详细的文件。

(4)VMP 应该确定验证主要针对于系统，设备和工艺的哪一个，并确定此类检验的本质和程度， 适用的验证和资格认证的方案和程序。 应该概括出检验的程序和方案以便根据其完成验证。

(5)VMP应该被作为验证团队、对执行验证方案负责的人员的指南，并且是确定 任务和责任的源文件，能够帮助检查员了解生产者的验证方法以及验证的组织和管理。能够 帮助管理者了解验证程序涉及到时间、人员或资金的哪一方面，并了解程序的必要性。

3.2特定要求

VMP 应简明并包含以下主要方面：

4．验证方案（VP）

验证方案应该能够清楚的描述出验证的程序，作为执行验证实施的关键指导性文件，需要结合最新的规范要求进行编写，尤其是设计到药典或法规的参数要求部分。VP至少应包括重要的背景信息、验证的目的、验证负责人、SOPs的描述、设备基础信息，相关验证工艺的参数要求与计算、验证类型与验证频率。如需要绘制图表进行说明的方案，需要给出参考标准以及如何对结果进行分析。

注：需要验证的工艺和/或参数（如：结合实际工艺使用的设定温度、混合时间、灭菌时间等）参考客户的要求清楚的确定出来。

5.验证报告(VR)

验证后的书面报告(VR)应该适当。 报告应该包括研究的标题和目的，并应涉及到方案，材料的详细资料，设备，程序及其循环 应用，规程和化验方法。 对以后的所有批次的限度和标准的建议，应该是生产文件的一部分，也要包含在报告中。 结果应该经过评估，分析并符合标准，所有的结果应该符合标准并达到一定的目标，如果必 要，可进行进一步的研究。 如果报告可以接受，然后则要经过批准。(签名和日期).

6.验证的实施

6.1前提

在需要开展验证的场所，确认其环境条件、设备条件、人员条件均满足验证活动开展得前提。如洁净室验证需要考虑标准包括：

（1）     建筑的完成及结构是否满足要求；

（2）     空气过滤；

（3）     空气变更速率&流动速率；

（4）     洁净室压差；

（5）     空气的终端和流动位置；

（6）     温度和湿度的控制。

（7）     材料和人员流动情况

（8）     设备位置是否固定。

6.2 系统验证的实施

污染和交叉污染的预防是生产的建筑设计应基本考虑的，并应该在建筑的设计阶段进行考虑。. 建筑应与验证的不同阶段相适应，(例如，设计确认 (DQ), 安装确认(IQ), 运行确认(OQ) 和性能确认 (PQ)) ，并应该进行记录。支撑的设备或系统包括废物系统，如，工艺排水系统，固体废物处理系统，空气处理系统如加热通风和空调系统 (HVAC), 空气过虑，层流净化罩，水系统如 RO 水、气体系统如压缩空气，其它供应 (氮气、氧气和 其它气体), 电力系统如电紧急动力，动力。 所有的支撑系统应该在特定的系统的PQ 之前进行验证。如，蒸汽系统应该在高压灭菌器验证之前进行验证。

设计确认，整个系统的验证要结合实际操作范围和法规的可接受标准 ，包括在执行过程中设置的操作限度和警戒限度之间应该有联系。在系统的OQ 中所有的参数都应该在设定的条件范围内。设置参数应该在一定的时间间隔后进行再验证或再确认，如最少一年做一次，保证系统/设备的稳定运行，且满足要求。

6.2.1暖通空调系统（HVAC）验证

HVAC系统在GMP生产、人员和环境保护占重要的位置。 所有 HVAC 安装组分，次系统或参数，关键参数和非关键参数应该进行测定。如果组分与产品有直接的联系，或参数影响产品的质量，就应将其划分为关键参数。 一些典型的 HVAC 系统参数应该进行验证，包括： 房间温度和湿度； 进出的空气的量；压差，空气变更速率，颗粒数量和清洁速率； 层流速率和 HEPA 过虑器的渗透检验；洁净间的环境悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物是否满足房间级别对应的要求。对空调系统涉及的每一项要制定细致的检测计划，和具体的实施方式。

6.2.2水系统验证

所有水处理系统都应根据计划进行维修、验证和控制。

水系统的验证最少应包含三个阶段；

• 阶段 1：调查阶段。前2-4 周是工厂试行阶段，要进行 DQ, IQ 和 OQ 的操作。还要设立 操作参数，并要确定清洁和卫生规程，包括清洁卫生的频率。. 每一点都要进行取样。本阶段结束后要制定好水系统的 SOP，由专门的QC人员进行水样的取存，放置引入额外的风险。

• 阶段 2：短期控制 以后的 4-5 周，要验证系统在控制中，取样仍然要按照第一阶段的方法进行。

• 阶段 3： 长期控制过程 以后的 1 年中要验证系统在长期的控制中。取样可减少到每周一次，水质量指南中应该包含 验证和再验证过程。

6.2.3设备验证

设备的验证不仅用于生产中的设备，同时包括研发、质控类的关键研发类设备或质量控制类设备。 设计确认 (DQ) 应该定义仪器的功能和操作标准，并详细说明选择供应商的决定。 在使用和确保设备适用之前，要进行不同阶段的确认，例如，. IQ, OQ, 和 PQ . 设备经过验证确认后，证明该设备满足实际使用的要求，且符合法规所要求的使用范围。另外，设备要很好地进行保养和常规的校验。 供应商或第三方专业服务企业可以进行设备的验证。 并出具设备验证方案与报告。每台设备均应该建立设备档案与设备的日常使用日志和维护保养日志，定时监督设备的使用情况，是否异常，保证设备所提供的培养环境或检测数据是真实可靠的。

6.2.4 工艺验证

生产工艺应该进行验证，工艺验证要在相关设备、系统经过验证之后进行。 工艺验证的组织和管理与其他系统一样。并应该有书面的工艺验证方案，和对不符合标准的数据的总结和审核。 验证的水平应该反映工艺的完整性。在进行工艺描述之前，药物开发和放大研究的过程中要 定义好关键工艺参数，验证方案要能够对它们进行说明。 可以采用预期、一致性或回顾性的验证。再验证要根据确定的时间和产品进行。 在某些情况下，工艺验证可与系统验证/设备验证一起执行。

6.2.5清洁验证

清洁方法的验证是药物与药物生产的工艺验证的重要组成部分。

清洁验证的目的是为了证明可以对设备的产品、清洁剂和微生物残留始终如一的清洁到一个可接受的限度，以避免污染和交叉污染。样品中对污染水平的设定要实际并且能够达到。每种情况都需要单独的评估。尽管清洁规程 不断降低污染至不超过每日低剂量和每日最高剂量的千分之一，这样就可以看作是经过了验证的。 对不利因素要进行调查。. 清洁验证应该备有文件，可以作为 OQ 或工艺验证的一部分，如果合适，也可以作为单独的一部分。

6.2.6计算机系统验证

计算机系统作为生物医药领域的关键辅助工具，根据他们所应用的合适的水平开展计算机系统的验证。这在生产和质量控制中都很重要。

计算机系统的使用包括不同的阶段，主要有：计划、制定规格、设计程序、检验、试行、文 件操作、控制和修订。 计算机系统验证的目的是确保证明文件（文件、原始数据）、把握度（可靠性和*、严格 地达到预先确定的规格）、预定的应用、准确度、连续性和可靠性的程度。 验证的方面包括系统标准和功能标准。 定期的 (或正在进行的) 的评估应该在初始验证之后执行。 性能监控、变更控制、程序和数据的安全性、校验和保养、人员培训、紧急事件的恢复、周期性的再认证都应该有书面规程。其中控制文件包括提议的计算机系统的目标、输入和储存的数据、数据流向、如何与其它系统或 程序相互作用、产生的信息、变量、操作程序和检验程序的限度。

以下的 GMP 的要求适用于计算机系统：

- 确认和再验证. (运行一个新的系统后的适当时期，要进行独立的审核，并与系统的标 准和功能标准相比较) ；

- 变更控制. (变更要根据确定的规程进行，这些规程包括审核的规定，变更的批准和执行) ；

- 审核： (应该对数据进行定期的审核来确定它们已被正确安全的转移。

7．验证的价值所在

药品生产工艺复杂，质量是无法仅通过in-process和成品的检测来确保质量，需要同时采用其他措施（如验证）来保证质量：

（1）     验证为新建的厂房、运行系统、新购置设备提供了结合药典、法规、企业内部SOP相关要求的计划、实施文件、有效可靠的结果报告；

（2）     验证为生产中核心工艺、难点工艺提供了背景支持；

（3）     验证的实施为企业后续开展生产、研发等工作注入了信心，若过程中出现问题，也可以做到有据可循。

验证本质上一种质量保证手段，确保工艺、设备或者系统等满足能够满足预定义用途，持续稳定工作。

当然验证的实施是在制药行业的三个不同的层级规范的前提下执行的，分别是：法规、标准和指导，以及制药公司的质量管理体系法规定义了要求。而验证具体的实施对于各制药企业，需要根据自己的产品（例如无菌、最终灭菌、原料、制剂等）、特性（是否合同生产等）和组织分工等定义自己的实施SOP，然后按照自己的SOP实施各验证活动。

验证使用户有效的把握被验证对象的性能，是否达到预定的标准。使得药物生产过程中的所工艺、设备都是受控状态，有相应的验证支持。