基于QbD理念应用粉体性能测试实现片剂连续化生产

为符合监管部门的要求，药品生产领域一直关注连续化生产以提高生产效率和提升产品质量。然而，若要实现连续生产效益加大化，以及获得监管机构的批准，就必须建立起药品生产过程中的工艺参数与产品属性间的对应关系。但是，由于传统的粉体以及颗粒的测试方法敏感度不够高，很难获得这样的对应关系。

在本次研究中，与GEA公司合作，探讨了在连续生产环境中，制粒特性与处方以及工艺参数之间的关系。在研究中，采用了GEA的ConsiGma连续式高剪切湿法造粒和干燥系统（下图）进行连续造粒生产，配合使用FT4粉体流变仪（下图），定量表征处方和工艺参数变化时，造粒各个阶段中颗粒性质的变化情况。

GEA连续式高剪切湿法造粒和干燥系统

FT4粉体流变仪

将本研究拓展到片剂生产后，发现颗粒性质与片剂的关键质量属性之间也存在明显的对应关系。这种对应关系正是真正的质量源于设计（QbD）方法所需要的信息。

为评估改变加水量、进料速度和造粒机螺杆速度对造粒的影响，本研究设计了一系列实验。实验采用两种简单处方，主要成分分别为对乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氢钙（DCP)。左图展示了湿粒性质如何因湿法造粒加工变量改变而发生的变化。

从APAP处方的数据图（图1）可以看出，在固定的给料速度下，对于所有的螺杆速度，基本流动能（BFE）随着加水量的增大而增加。基本流动能（BFE）定量描述了所测粉体或者湿粒的动力学行为。它测量了特定形状的桨叶通过样品时，样品对发生流动所产生的阻力。作为一种精确且敏感的测试手段，通常用以评估任意一种粉体的性质和质量。此外，对于APAP处方，BFE随螺杆速度的降低而增加。

图1 不同螺杆速度下APAP处方的基本流动能

这两个规律都是意料之中的。高的加水量和低的螺杆速度（增加剪切），可以获得更大、更重和更粘结的湿粒。这些效应导致引起流动阻力增大（较高的BFE）。但是，两者的区别是，BFE数值随加水量线形增加，但是与螺杆转速并无类似规律。

从数据中还能看到，螺杆速度600rpm和11%加水量，与螺杆速度450rpm和加水量8%两种不同条件下生产所得的湿粒BFE数值非常相近。

对于DCP处方（图2），在15%加水量和600rpm螺杆速度条件下，BFE数值随供料速度的降低而显著增加。对比数据可以看出，如果加水量增大，加快供料速度可以得到相同性质的湿粒。本处方25%加水量和25kg/hr供料速度，与15%加水量和18kg/hr供料速度两种不同条件下生产所得的湿粒具有相似的性质。

图2 不同加水量、供料速度下DCP处方的基本流动能

鉴于两种不同的基材都具备同样的规律，因此，使用不同的加水量、螺杆转速和供料速度等多个参数组合，获得特定的湿粒性质（用BFE数值描述）。

由表1所示，选用了几种不同的加工“条件”组合，造出两种不同性质的湿粒。

表1 不同工艺参数下颗粒性质的结果汇总

经测试，在1和2条件下，湿粒的BFE数值大概为2200mJ，3和4条件下为3200mJ左右。整个湿法造粒加工过程的后续工艺中，BFE数值分组的情况相对不变——3和4条件下的BFE数值总是高于1和2条件（图3)。

图3 不同加工条件下湿颗粒的基本流动能

图3中演示了造粒过程中的流动性质如何随着加工进程不断变化。对于加工条件3和4，湿粒干燥后颗粒的BFE数值增加。该条件下生产所得的颗粒尺寸较大，密度和硬度较高，颗粒间的机械咬合较高，导致干燥后对流动的阻力比湿粒的更高。条件1和2的情况则刚好相反，湿粒干燥后颗粒的BFE数值降低。此条件下产出的颗粒结构较为疏松，密度和颗粒尺寸较小，干燥颗粒对流动的阻力反而低于湿粒（表1和图3）。

经过研磨工序，颗粒尺寸减小，两组工艺条件下颗粒间的BFE数值差异虽然趋向收敛，两组间的差异仍然明显。这也说明它们的物理性质存在区别。这种差异一直保持到之后的添加润滑剂工序。以上这些发现都证明了颗粒性质取决于加工条件，同时更重要的是，生产颗粒获得所需的质量可以通过不止一种路线。

对于处方专家、工艺工程师和设备设计师们，为了生产出特定质量的产品，能够在更大的范围内实现处方开发和加工单元的配合，这一点显得极为重要。

作为独立的研究结果，以上结论是非常重要的。但如果同时能够发现制粒的属性与终片剂产品的性质之间存在一定的关系，那么这就能够发挥更为重要的作用。进行深入研究，使用GEA Modul S 旋转压片机把4种不同条件下生产出的湿粒、干燥、研磨以及润滑后的终颗粒进行压片。随后使用片硬度测试仪测试片强度（见下图）。

图4 GEA Modul S 旋转压片机与片硬度测试仪

四个条件下生产的片剂的硬度与干燥颗粒以及磨粉后颗粒的BFE数值间有*线性相关性，R2数值高于0.99（图5）。与湿粒和润滑颗粒间的线性相关性稍差，这是由于存在水分或流动助剂（硬脂酸镁）等额外成分的影响。即便水分或助流剂的含量很少，也会对粉体的流动性质产生极大的影响。 

图5 片剂的硬度与颗粒的性质之间的相关性

由此总结，在造粒过程中所有的制备阶段，以BFE表征的颗粒流动性质与终片的关键质量属性（CQA）之间具有直接相关性。这些结果也为设定批量造粒工艺放大阈值提供了可能。一旦确定产品CQA所需要的BFE数值，那么制造过程无需过多关注加工设备类型或者操作参数。只要湿粒性质达到设定的BFE目标数值，那么就能确保片剂质量不引发问题。

本研究表明如何有可能通过使用不同的加工条件组合，生产出性质的片剂。这是迈向完整质量源于设计（QbD）的关键一步。下一步的工作则是评估颗粒性质与其它片剂的CQA之间的相关性，比如片剂的均匀度、重量差异以及溶出度等。