在药物生产制造过程中，片剂体积、密度和孔隙率是相互关联的参数，并且对于控制药物的生产质量非常重要。为了实现药物的有效封装以及良好的患者接受度，药物片剂需要具有一致的尺寸和形状。

由于包裹密度可能会受到不同压实程度的影响，因而包裹密度是评估片剂一致性的有效参数。而通过控制颗粒混合物的骨架密度，可以使其在压片过程中达到适宜的流动性和可压缩性。

孔隙率会影响溶剂渗透片剂固体基质的难易程度，因此通常作为片剂（或颗粒产品）的关键质量属性（CQA）。溶剂渗透速率会影响片剂的崩解和溶出过程，并进一步影响药物的生物利用度和临床疗效。因此，如果两种片剂所含的活性药物成分（API）质量相同，但两者孔隙率不同，那么高孔隙率的片剂会更快地溶解，进而更快地释放API。尽管在不同批次中片剂间的孔隙率变化是不可接受的，但可以根据不同的临床需求对孔隙率进行调整，以实现不同的溶出速率。因而，需要快速溶出的片剂通常具有较高的孔隙率。这些相关参数将在下文的“物理特性入门”中介绍。

麦克仪器的AccuPyc系列气体置换法密度仪和GeoPyc系列包裹密度分析仪分别可以测量材料的骨架体积和包裹体积，结合质量可由此算得相应的密度值。同时，这两款仪器都可以根据另一台所提供的密度生成相应的孔隙率值。这些功能使得这两种仪器成为制药应用中，尤其是在片剂和料带的分析中很有价值的组合。本文介绍了由这两款仪器单独或组合使用获得的一系列药物片剂测试结果。

仪器介绍

AccuPyc气体置换法密度仪

AccuPyc系列密度仪（图1）有固定体积的样品仓，该样品仓通过填充阀（a）与进气源相连。当阀（a）打开时，气体进入样品仓，仓内压力增加，由压力传感器（t）监测此时的压力。固定体积的扩展仓通过膨胀阀（b）与样品仓相连。气体通过排气阀（c）可从系统中排出。

系统的体积校准使用可溯源的一个或多个经过体积认证的精密钢球作为校准物进行。校准程序通过校准球的体积来确定每个仓室的体积。校准完成后仪器会记录校准值，因此无需在每次实验前都进行校准。

系统校准完毕后，即可装入样品。仪器采用的卡口接头具有良好的密封性，可确保样品室容积稳定。测试时，用干燥的惰性气体（通常是氦气或氮气）通过填充阀（a）将样品室加压至一定压力，当压力平衡且压力传感器（t）可稳定读数时，仪器自动记录此时的压力。然后阀（b）打开，气体扩散进入扩展仓，系统压力有所下降，压力达到平衡时仪器再次记录此时的压力值。重复这个过程并对结果取平均值，可获得高重复性的结果。

应用理想气体定律，由仓室体积和测量的压力值可算出样品所占的体积。由于气体可以进入开放的孔隙空间，因而所测得的体积是样品的骨架体积。

图1 AccuPyc气体置换法密度仪

及其原理示意图

GeoPyc包裹密度分析仪

GeoPyc系列密度仪（图2）的样品仓是直径已知的精密圆筒，通过在仓体中装入自由流动的准流体固体置换介质来测量样品的包裹体积。

测试过程中，样品仓不断地旋转搅动并使得介质振动，同时活塞使介质压缩到设定的固结力，以建立零体积基线（步骤1：空白位置A）。然后将样品加入样品仓中，重复压实过程（步骤2：测量位置B）。

样品体积是根据活塞为达到相等固结力而移动的距离差h（步骤2中位置A和B之间的距离）计算的。

在测量过程中，置换介质与样品表面紧密贴合，但不会进入样品内部孔隙中。与此相反，AccuPyc系列密度仪测试时气体则可填充材料所有可达的开口孔隙。因此，由GeoPyc测得的体积称为包裹体积。

图2 GeoPyc包裹密度分析仪

及其原理示意图

实验过程

使用AccuPyc和GeoPyc系列仪器测试了一系列非处方药（图3）。每种片剂均测了几次，以模拟生产中进行过程控制的取样。

所有样品的准备和测试，包括系统校准、14个样品的数据采集和测试，大约6小时完成。有关实验方法、所用仪器设置和数据处理步骤的详细信息可参阅单独的white paper。如需更多信息，请与我们联系。

图3 对一系列非处方药片剂进行测量

结果分析

图4为每个样品的体积（上方）和密度（下方）数据图。孔隙率数据也包含在两个图中，并且样品沿x轴按孔隙率递增的顺序从左往右来排列，以阐明数据间的相关性。

由图4可以看出，不管是骨架、包裹体积还是其密度，都无法准确反映孔隙率的数据趋势。体积数据中的趋势与孔隙率有些相似，可能相关性较弱，但骨架体积和包裹体积数据相对于某些片剂的孔隙率数据有显著差异。密度数据的趋势与孔隙度数据明显不同，目前没有证据表明两者之间存在相关性。

结果表明，片剂的体积、密度和孔隙率是其独立的属性。因此，每种技术都可提供关于片剂质量的相关特性，从而实现更高效的生产控制。

图4 每个样品的体积（上方）和

密度（下方）数据图

结论

这项简单的研究说明了如何使用AccuPyc和GeoPyc系列仪器来有效地测量药物片剂的一系列重要特性。仪器可以获得体积、密度和孔隙率值，从而清晰地区分产品。

结果表明，尽管这些参数之间存在一定的相互关系，但它们呈现出不同的趋势。因此，通过进行两种简单快速的实验室或在线测试，可以生成五个独立的参数，所有这些参数都有可能应用于工艺过程和产品的质量控制中。

物理特性入门—密度、体积和孔隙率

密度

密度看起来是一个相对简单的参数，其定义为质量除以体积。在实验室测量中，密度单位通常以g/cm3表示。然而，由于存在多种体积定义和测量的方法，由此产生了不同的密度概念。

体积

在本文所描述的研究中，包裹密度和骨架密度是根据以下测量确定的：

▪ 包裹体积，即样品在空间中占据的体积，包括样品的固体体积及其中的所有孔隙或空隙体积

▪ 骨架体积，即组成样品的实际固体的体积

孔隙率

孔隙率是无量纲值，通常以百分比表示。它可以量化样品中的固体含量以及孔隙空间。当使用体积值时，可以用以下公式计算孔隙率，并且与质量无关。另外还有一个采用密度值来计算孔隙率的公式。同时，通过孔隙率还可以计算出固体含量：

图5 单独测量包裹密度或骨架密度都非常有意义，但也可以结合使用来确定

孔隙率和固体含量

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