许多药物片剂需要进行包衣以改善其性能。包衣可用于掩盖活性药物成分（API）的味道，以及通过控制药物释放来控制溶出的部位和速率，帮助吸收、减少副作用或延长药效。因此，包衣的完整性和厚度可能是片剂的关键质量属性（CQA）。包衣必须均匀覆盖整个片剂且厚度适宜，既可以将API安全地运输到预期作用部位，但又不能使片剂通过作用部位而不溶解。因此，快速、可靠地测量和控制包衣完整性至关重要。

本文采用麦克仪器AccuPyc系列气体置换法密度仪和GeoPyc系列包裹密度分析仪，研究并比较了包衣和未包衣片剂的特性。这两种仪器可分别测量骨架体积和包裹体积，由体积数据结合样品质量可以产生四个参数，即骨架密度、包裹密度以及样品的孔隙率、固体含量。其中，固体含量可由[（100-孔隙率）/ 100]计算得出。这些参数将在下文的“物理特性入门”中进一步讨论。

这项研究的结果强调了划痕片和分裂片剂对骨架密度和孔隙率的影响，以及如何利用这些参数来评估包衣质量。本文将结合相关数据来说明这两种测量方法监测包衣工艺的潜力与价值。

仪器介绍

AccuPyc气体置换法密度仪

AccuPyc密度仪（图1）采用气体置换法，它具有两个经过精密体积校准的仓室，即样品仓和扩展仓。测试时首先将样品装入样品仓中，并通过阀门（a）将样品仓充高到一定压力，待气体达到平衡后压力传感器（t）记录此时的平衡压力。然后气体通过阀门（b）扩散至扩展仓，并再次记录平衡压力。应用理想气体定律，根据已知的仓室体积和测量压力值可算出样品体积。由于气体可以进入所有可达的开放孔隙空间，因而所测体积是样品的骨架体积。关于这方面测试流程更完整的描述，可查看application note 180“制药过程控制中片剂体积、密度和孔隙率的测定”。

图1 AccuPyc气体置换法密度仪及其原理示意图

GeoPyc包裹密度分析仪

GeoPyc包裹密度分析仪（图2）使用已知直径的精密圆筒作为样品仓，通过在仓体中装入自由流动的准流体固体置换介质来测量样品的包裹体积。

测试过程中，样品仓不断地旋转搅动并使得介质振动，同时活塞使其压缩到设定的固结力（步骤1：空白位置A），以确定介质体积。然后将样品加入样品仓中，并重复压实过程（步骤2：测量位置B）。样品体积是根据活塞为达到相同固结力而移动的距离差h（步骤2：位置A和B之间的距离）计算出来的。

在测试过程中，无论样品的几何形状如何，麦克仪器的DryFlow置换介质都会在样品表面紧密贴合，但不会进入到孔隙中。因此，所测得的体积称为包裹体积。

图2 GeoPyc包裹密度分析仪及其原理示意图

实验过程

使用AccuPyc和GeoPyc系列仪器测试了消食片和肠溶阿司匹林片剂样品。未包衣的消食片可以在口中咀嚼和吞咽，它们会在胃酸中发生反应并溶解。相反，阿司匹林肠溶片采用了聚合物包衣，可使片剂完整地通过胃部。这种聚合物不会与胃酸发生反应，而会在小肠的更高碱性条件下迅速分解，从而实现片剂定向溶解和API吸收。

为了有效评估仪器系统检测包衣缺陷的能力，实验对整片，有划痕（模拟包衣层的破坏）和裂开一半的片剂进行了探究测试（图3）。包衣和未包衣的两种类型片剂均以相同的方式进行处理，其中未包衣片剂作为对照组，并对每个样品进行重复试验，以获得较为准确且全面的数据结果。

所有样品的准备和测试，包括系统校准、12个样品的数据采集和测试，在约4.5小时内完成。有关实验方法、仪器设置和数据处理步骤的详细信息可参阅单独的White Paper。如需获取有关White Paper的更多信息，请与我们联系。

图3 对完整、有划痕及裂开半片的包衣和未包衣片剂进行测量

结果分析

图4为两组片剂骨架密度和孔隙率的差异图。由图可以看到在不同样品中这两个参数的变化非常大。图中数据的差值是通过每个样品的测试值减去对应测量参数的低值，即每组数据中完整片剂的值获得。

首先看骨架密度变化的数据图（图4左方）。由图中很明显可以看出，划痕或裂开一半对阿司匹林包衣片剂的影响远大于对未包衣消食片的影响。对于消食片，裂开一半片剂的变化量是划痕片的两倍，但从值来看，其变化与测量误差大致相当，因此，这一趋势的统计意义不大。相比之下，划痕阿司匹林包衣片剂在密度上有显著变化，进一步的破损（裂开一半）引起的变化不大。以上结果表明，骨架密度的变化可能是片剂包衣受损的敏感指标。

由阿司匹林包衣片的孔隙率数据图（图4右方）可以看出，从整片、划痕片再到裂开半片的孔隙率表现出较为明显的线性趋势。这些数据表明，一旦内部这些未包衣材料暴露出来，片剂将变得更加多孔，这也与预期结果相符。对于消食片（浅蓝色条），相比于密度结果，其孔隙率结果显示出比预期更为明显的趋势。这可能是由于压片时压实不均匀，导致片剂不均一，其外表面比中心更致密、孔隙更少。综上所述，这两组数据表明，虽然孔隙率可用于检测包衣完整性，但由于包衣和未包衣片剂都显示出相同的趋势，因而在这里密度参数更能直观表明包衣情况。

图4 不同类型片剂的密度及孔隙率变化差异图。

划痕和裂开半片对阿司匹林包衣片的影响更为显著

结论

在药物制剂的过程控制和质量控制中，将AccuPyc和GeoPyc系列密度仪结合使用可以快速高效地监测片剂的包衣完整性。

AccuPyc和GeoPyc结合使用可以快速、可靠地测量五种物理特性，并将这些特性应用于制药的过程控制中。

以上数据清楚地表明:

▪由于片剂包衣的不完整，其孔隙度和骨架密度都会发生变化

▪密度结果能够区分并检测到相对较小的表面缺陷

物理特性入门—密度、体积和孔隙率

密度

来是一个相对简单的参数，其定义为质量除以体积。在实验室测量中，密度单位通常以g/cm3表示。然而，由于存在多种体积定义和测量方法，由此产生了不同的密度概念。

体积

在本文所描述的研究中，包裹密度和骨架密度是根据以下测量确定的：

▪包裹体积，即样品在空间中占据的体积，包括样品的固体体积及其中的所有孔隙或空隙体积

▪骨架体积，即构成样品的实际固体的体积

孔隙率

孔隙率是无量纲值，通常以百分比表示。它可以量化样品中的固体含量以及孔隙空间。当使用体积值时，可以用以下公式计算孔隙率，并且与质量无关。另外还有一个采用密度值来计算孔隙率的公式，由于孔隙度与质量无关，因而此处选择采用体积表示的公式。

根据孔隙率还可以算出固体含量，公式如下：

孔隙率和固体含量是相互关联的，孔隙率描述了孔隙空间的量，而固体含量描述了给定样品中固体的量。因此，孔隙率越高则表明样品中总孔体积越大，对应的固体含量就越低，反之亦然。

图5 单独测量包裹密度或骨架密度都非常有意义，

但也可以结合使用来确定孔隙率和固体含量
 

关于麦克仪器公司

麦克仪器公司是专业提供表征颗粒，粉体和多孔材料的物理性能，化学活性和流动性的高性能设备的生产商。我们的技术包括：比重密度法、吸附、动态化学吸附、颗粒大小和形状、压汞孔隙度测定、粉末流变学和催化剂活性测试。公司在美国、英国和西班牙设有研发和生产基地，并在美洲、欧洲和亚洲设有直销和服务业务。麦克仪器是创新性的公司，产品是著名的政府和学术机构的10,000多个实验室的仪器。我们拥有科学家和积极响应的支持团队，通过将Micromeritics技术应用于客户的需求，帮助客户获得成功。更多信息，请访问