NIR-II激发抗淬灭苯硼酸改性共轭聚电解质增强化学光热疗效
时间：2024-09-11 阅读：101
本文要点：本文报道了一种多功能过氧亚硝酸盐（ONOO—）纳米发生器（PBT/NO/Pt），用于NIR-II荧光（NIR-II FL）/NIR-II光声（NIR-II-PA）成像引导的化学/NIR-II PTT/ONOO—联合治疗。多功能纳米发生器是通过将pH敏感的一氧化氮供体（DETA NONOate）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶触发超氧化物（O2•−）发生器化疗药物（CDDP）共同装载到NIR-II激发共轭聚电解质（PNC1BA）中而开发的。PNC11BA在聚合物骨架中具有非共轭烷基链段，在其侧链中具有丰富的带正电荷的苯基硼酸，这支持NIR-II FL的抗淬灭以及DETA-NONOTE和CDDP整合到PBT/NO/Pt中。在酸性肿瘤微环境中，CDDP和PNC11BA之间的配位键被切割，释放CDDP用于化疗活性。一氧化氮（NO）和O2•−的同时释放迅速导致原位产生更具细胞毒性的反应性生理氮物种ONOO−。体外和体内结果证明，PBT/NO/Pt通过下调细胞内谷胱甘肽和增加CDDP-DNA加合物，对SKOV3/DDP肿瘤表现出显著的ONOO−增强化学光热协同治疗作用。
方案1. NIR-II光激发多功能ONOO−示意图纳米发生器 （PBT/NO/Pt） 用于 NIR-II FL/NIR-II PA 成像引导的协同 NIR-II PTT/化疗/过氧亚硝酸盐治疗
本文报道了一种NIR-II光激发多功能ONOO−纳米发生器（PBT/NO/Pt）用于NIR-II FL/NIR-II PA成像引导的协同NIR-II PTT/化疗/过氧亚硝酸盐治疗（方案1）。PBT/NO/Pt是通过整合苯硼酸修饰的NIR-II共轭聚电解质（PNC11BA）、pH敏感的NO供体（DETA NONOate）和NOX触发的O2•−产生化疗药物（顺铂、CDDP）构建的。首先，将强电子供体（CPDT）和非共轭链段（C6）掺入聚合物主链中，并将阳离子苯硼酸基团与侧链结合，以产生NIR-II聚合物PNC11BA。与以前的NIR-II共轭聚合物相比，本文制备PNC11BA具有三个显著优势。首先，共轭聚电解质PNC11BA在1064 nm处表现出峰吸收和高NIR-II光热转换效率（PCE）值（53.65%），这使得PBT/NO/Pt适用于NIR-II PA成像和NIR-II PTT。其次，PNC11BA聚合物主链中含有C6链段，可以通过减少非辐射衰变，同时实现强大的NIR-II吸收消光系数和NIR-II荧光。第三，阳离子侧链PBA可以显著减少水环境中的聚集诱导猝灭（ACQ），当DMPC和DSPE-PEG2000–cRGD携带PNC11BA时，可以产生具有优异NIR-II荧光亮度的PBT/NO/Pt。最后，PNC11BA侧链上的苯硼酸基团将通过供体-受体相互作用提高DETA NONOate和CDDP药物在PBT/NO/Pt中的负载效率。体外研究表明，制备的PBT/NO/Pt能在酸性和高的NOXs浓度环境中释放NO和O2•−，并产生 ONOO−。ONOO−的原位生成通过下调细胞内 GSH 和增加 CDDP-DNA 加合物的水平，使耐药肿瘤对 CDDP 敏感。PBT/NO/Pt 还展示了明亮的 NIR-II FL 和 NIR-II PA 成像用于体内肿瘤诊断，以及协同治疗 NIR-PTT/ONOO−用于体内抗癌应用。更重要的是，PBT/NO/Pt的显著NIR-II PTT和ONOO−增强的化疗赋予了它们对DDP耐药SKOV3肿瘤的良好抑制作用。
方案2. 苯硼酸修饰NDCPEs的合成路线
通过强电子受体（BBTD）、电子供体（CPDT）和非共轭单元（噻吩-己烷，C6）之间的Stille偶联聚合，合成了三种掺杂共轭聚合物（NDCP）的非共轭链段，其共轭链段密度不同（方案2）。这些共聚物分别以2:1、1:1和1:2的C6:CPDT摩尔比生产，分别命名为PNC21、PNC11和PNC12。这些聚合物中的电子供体CPDT也具有溴化侧链，以允许侧链后官能化。如方案2所示，NDCP（PNC21、PNC11和PNC12）通过与二甲胺和PBA的两步反应转化为苯基硼酸修饰的非共轭链段掺杂共轭聚电解质（NDCPE:PNC21BA、PNC1BA、PNC12BA）。还合成了传统的CP（PCP）和苯基硼酸改性的共轭聚电解质（PCPBA），其中BBTD作为电子受体，CPDT作为电子供体。
图1. DCM中NDCPEs（PCPBA、PNC12BA、PNC11BA和PNC21BA）的特征
如图1a所示，NDCPEs（PCPBA、PNC12BA、PNC11BA和PNC21BA）溶解在二氯甲烷（DCM）（1.0 mg mL−1）中。图1b显示了DCM（0.1 mg mL-1）中NDCPEs的紫外-可见-近红外吸收光谱。所有四种NDCPE在800-1200nm处均表现出宽而强的吸光度。由于聚合物链中共轭长度的减少，从PCPBA到PNC21BA的聚合物骨架中的非共轭密度增加，吸收峰从1177 nm蓝移到925 nm。NDCPEs的光谱特性与NDCPs的光谱特性相似。如图1c所示，PCPBA、PNC12BA、PNC11BA和PNC21BA在1064 nm处的消光系数分别为0.908、1.331、0.922和0.823 L g−1 cm−1。DCM中聚合物在相同浓度下的NIR-II荧光光谱如图1d所示，掺杂PNC12BA、PNC11BA和PNC21BA聚合物的非共轭链段显示出类似的NIR-III发射光谱，并在1092 nm处有一个发射峰。相比之下，PCPBA没有NIR-II发射光谱。NIR-II发射强度随着聚合物链中非共轭C6密度的增加而增加，在相同浓度下，从PNC12BA到PNC21BA在1092nm处增加了2.7倍（图1e）。图1f中的NIR-II荧光成像结果显示，PNC21BA在相同浓度下发出的信号，是PCPBA的9.7倍。值得注意的是，当808 nm吸收强度归一化时，NDCPE的NIR-II荧光强度随着非共轭C6单元掺杂密度的增加而逐渐增加（图1 g）。PNC21BA发射峰的NIR-II荧光强度和成像强度分别比PCPBA强约3.7倍和6.4倍（图1h，i）。这些发现表明，在共轭骨架中掺杂非共轭单体可以提高共轭聚合物的NIR-II发射。
图2. NDCPEs NPs（PCPBA NPs、PNC12BA NP、PNC11BA NP和PNC21BA NP）的表征
先前报道的共轭聚合物表现出ACQ，并显著降低了NIR-II FL强度，使其难以用于生物医学成像应用。苯基硼酸修饰的NDCPE被包裹在两亲性脂质体（1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，DMPC）中，通过纳米沉淀形成水溶性纳米粒子（PCPBA NPs、PNC12BA NPs、PN 11BA NPs和PNC21BA NPs）。还使用类似的方法制备了四种NDCPs NPs（PCP NPs、PNC12 NPs、PNC11 NPs和PNC21 NPs）进行比较。在溶液中，这些水溶性纳米粒子表现出颜色。如图2a所示，这些纳米粒子都具有980至1350 nm的宽NIR-II吸收光谱。相比之下，与PCP NPs、PNC12 NPs、PNC11BA NsP和PNC21BA NPs相比，PCPBA NPs、PNC12BA NPs、PNC11NPs和PNC21NPs红移。此外，在八个纳米颗粒的NIR-II荧光光谱中观察到差异（图2b，c）。只有NDCPEs NP表现出明显的NIR-II荧光，这表明NDCPEs在脂质体纳米颗粒中的聚集曲线可能较低，NIR-II发射也有所改善。更重要的是，NDCPE中非共轭链段密度的增加导致水溶性纳米颗粒的NIR-II FL强度更高，PNC21BA NPs的NIR-III发射强度（比PCP NPs强40.4倍）（图2d）。图2e、f中的NIR-II FL成像结果表明，PNC21BA NPs在相同浓度下发出信号，与PCP NP相比提高了14.8倍。同样，PNC21BA NPs在相同的808 nm吸光度下具有NIR-II发射强度。比较了PCPBA NPs、PNC12BA NPs、PN 11BA NPs和PNC21BA NPs在水溶液中的NIR-II荧光强度与DCM中相同浓度的PCPBA、PNC12 BA、PNC11 BA和PNC21B A的NIR-III荧光强度，以测量淬灭程度。PCPBA NPs在水溶液中的NIR-II FL强度达到DCM中聚合物水平的60%，表明NDCPE的NIR-III荧光大部分保留在纳米颗粒中，只有适度的淬灭。PNC21BA NPs的荧光为105%，而PCPBA NPs为60%，这支持了聚合物骨架中的非共轭片段减少NIR-II荧光淬灭的假设。这些结果还表明，通过调节聚合物骨架中非共轭链段的密度，可以微调NDCPEs NPs的NIR-II发射特性。NIR-II光学性质的差异表明，NDCPEs侧链中的阳离子PBA修饰通过两亲性脂质体之间的离子相互作用抑制分子间聚集，对NIR-II荧光有显著影响（图2g）。
图3. PBT/NO/Pt在水溶液中的表征
鉴于 PNC11BA 出色的 1064 nm 消光系数和 PNC11BA NPs 明亮的 NIR-II 荧光，研究者利用它们制备光疗剂。PNC11BA 侧链上的 PBA 基团很容易通过供体-受体配位负载顺铂 (CDDP) 和 NO 供体(DETA NONOate)。如图 3a 所示，通过常规沉淀实现了 PNC11BA、CDDP、DETA NONOate、DMPC 和DSPE-PEG2000-cRGD 的自组装，得到了多功能光疗纳米粒子 (称为 PBT/NO/Pt)。CDDP 被负载在这些纳米粒子上作为化疗药物和 NOX 活性 O2•−发生器。DETA NONOate 被选为 pH 响应的 NO 供体。制备了仅负载DETA NONOate 或 CDDP 或不负载 DETA NONOate 和 CDDP 的 PNC11BA NPs 作为对照（表示为 PBT/NO、PBT/Pt 和 PBT）。动态光散射 (DLS) 表明 PBT/NO/Pt 的流体动力学直径 (Dh) 为 66.64 nm，PDI低至 0.176（图 3b）。所得 PBT/NO/Pt 具有球形纳米颗粒，通过透射电子显微镜 (TEM) 测量其直径为 80 nm（图 3c）。能量色散 X 射线元素映射 (EDS) 显示 Pt 元素在纳米粒子中分布良好，表明 CDDP 负载成功（图 3d）。根据微孔板读数仪和电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）获得的不同浓度的标准曲线，计算出DETA NONOate 和 CDDP 在 PBT/NO/Pt 中的负载效率分别为 5.42% 和 3.18%。
如图 3e 所示，水溶液中的 PBT/NO/Pt 在 800-1350 nm 处表现出强烈的 NIR 吸收，在 1064 nm 处的消光系数为 1.195 L g-1 cm-1。在水溶液中 808 nm 光激发下，PBT/NO/Pt 显示出强烈的 NIR-II 荧光，中心位于 1101 nm，长尾延伸至 1350 nm（图 3f）。NIR-II FL 强度在 60 分钟内几乎保持恒定（808 nm，0.5 W cm-2），表明 PBT/NO/Pt 具有光稳定性。图 3g 显示了不同浓度下 PBT/NO/Pt 的 NIR-II PA 图像。NIR-II PA 信号与 NPs 浓度表现出良好的线性关系（图 3h）。在 1064 nm 激光辐照（1.0 W cm−2）下验证了 PBT/NO/Pt 的光热性能。如图 3i 所示，水溶液的温度随 PBT/NO/Pt 浓度的增加而升高。例如，在 0.1 mg mL−1 PBT/NO/Pt 下，温度在 6 分钟内升高到 53 °C，PCE 计算为53.65%。此外，还忠实证明了 PBT/NO/Pt 在光热作用下的稳定性，在五次光开/关照射循环中，PBT/NO/Pt 溶液的温度变化小于 2 °C（图 3j）。
接下来探索了 PBT/NO/Pt 中 DETA NONOate 和 CDDP 的酸响应释放曲线。使用典型的 Griess 测定法来量化 pH 7.4 和 pH 5.5 水溶液中 DETA NONOate 的释放。如图 3k 所示，在 pH 7.4 下，90 分钟后PBT/NO/Pt 中 NO 的生成量最小。相反，在 pH 5.5 下，90 分钟后 NO 释放量超过 60 µm，反映了 DETA NONOate 和 PBA 基团之间供体-受体配位相互作用在酸反应下解离以及 DETA NONOate 降解。在酸反应下从 PBT/NO/Pt 中释放 CDDP 是此设计中的关键步骤，因为 CDDP 只能在弱酸性细胞内环境中激活 NOX 产生 O2•−。通过 ICP-OES 评估了 PBT/NO/Pt 中 CDDP 的释放情况（图 3l），结果表明 pH 值为 7.4 时，90 分钟后 CDDP 释放量可忽略不计，而 pH 值为 5.5 时，由于氨基和 PBA 基团的加速解离，CDDP 释放量超过 60%。这些结果表明，PBT/NO/Pt 中不利的 DETA NONOate 和 CDDP 泄漏在血液循环过程中可能受到限制，从而支持 NO 和 CDDP 在酸性肿瘤组织和癌细胞中的靶向释放。
图4. 细胞内生成 NO、O2•− 和 ONOO−
图 4a 显示了细胞内 NO、O2•−和 ONOO−的产生方式。首先通过共聚焦激光扫描显微镜 (CLSM) 和流式细胞术检查 PBT/NO/Pt 的细胞摄取情况。与载有 FITC 染料的 PBT/NO/Pt 孵育 1.5 小时后，在 SKOV3/DDP 细胞中发现大量绿色荧光。孵育时间延长至 3 小时后观察到更强的绿色荧光，表明 PBT/NO/Pt 进入细胞（图 4b）。鉴于已证实酸触发的 NO 生成和 CDDP 释放，随后监测细胞内 NO、O2•−和原位 ONOO−形成。使用商用 NO 荧光探针(DAF-FM DA) 评估细胞内 NO 水平。如图 4c 所示，SKOV3/DDP 细胞与 PBT/NO/Pt 和 PBT/NO 孵育 3 小时后，由于DETA NONOate 在酸的作用下分解，观察到更强的绿色荧光。相比之下，PBT/Pt 和 PBT 处理的 SKOV3/DDP 细胞和对照表现出非常弱的荧光，表明这些纳米颗粒没有产生 NO。CDDP 在酸性细胞内环境中释放，然后催化 NOX s产生 O2−。作者使用O2•−探针二氢乙锭 (DHE) 监测了 SKOV3/DDP 细胞中的细胞内 O2•−水平。如图 4d 所示，在PBT/NO/Pt 和 PBT/Pt 处理的SKOV3/DDP 细胞中观察到明显的红色荧光 (O2•−)，表明细胞内 O2•−生成效率高。然而，由于缺乏 CDDP，在 PBT/NO 和 PBT 处理的SKOV3/DDP 细胞和对照中未检测到红色荧光。NO 和 O2•−结合产生 ONOO−，因此，使用商业探针 BBoxiProbe O71 测量细胞内 ONOO−。如图 4e 所示，与 PBT/NO 和PBT/Pt 一起孵育的 SKOV3/DDP 细胞分别由于缺乏 O2•−和 NO 而未显示出明显的绿色荧光。正如预期的那样，在与 PBT/NO/Pt 一起孵育的 SKOV3/DDP 细胞中观察到了绿色荧光，表明通过原位产生 NO 和 O2•−产生了丰富的 ONOO−。通过流式细胞分析进一步定量统计研究了PBT、PBT/NO/Pt、PBT/NO和PBT/NO/Pt处理的SKOV3/DDP细胞内NO、O2•−和ONOO−的生成情况（图4f，g），这与上述CLSM成像结果一致。
图5. 体外评价PBT/NO/Pt在SKOV3/DDP细胞中的抗癌活性及机制
PBT/NO/Pt 引发癌细胞中 NO、O2•−和 ONOO−的形成。通过甲基噻唑基四唑 (MTT) 测定法测试了 PBT/NO/Pt 在 SKOV3/DDP 细胞中的抗癌作用。如图 5a 所示，PBT 处理组的细胞存活率略有下降。相反，在 100 µg mL−1下，PBT/Pt、PBT/NO 和 PBT + 激光处理的 SKOV3/DDP 细胞中的存活率分别下降至 79.1%、64.3% 和 49.8%。在所有组中，1064 nm 激光（6 分钟，1.0 W cm−2）处理的 PBT/NO/Pt 组表现出抑制作用（细胞存活率下降至 13.38%），证明了 PBT/NO/Pt 中 NIR-II PTT 和 ONOO−的优异协同作用。还通过流式细胞术分析了 PBT/NO/Pt 诱导的细胞凋亡和坏死（图 5b），结果表明 PBT/NO/Pt + 激光组的细胞毒性，高凋亡率，约为 87%。相反，PBT/NO、PBT/Pt 和 PBT + 激光仅诱导中等程度的细胞凋亡。这些结果表明 PBT/NO/Pt 通过共递送 NO 和 CDDP 以及原位生成ONOO−在 SKOV3/DDP 细胞中具有有效的抗癌活性（图 5e）。
为了直观地了解 PBT/NO/Pt 的治疗效果，通过 JC-1 染色评估了线粒体损伤。共聚焦成像和定量分析显示，PBT/NO/Pt + 激光治疗组出现了最亮的绿色荧光，表明线粒体膜电位丧失；流式细胞术也获得了类似的结果（图 5c、f）。PBT/NO/Pt + 激光组的细胞内 ATP 水平下降（约 30%），可能是由于线粒体功能受到抑制（图 5h）。使用 γ-H2AX（DNA 双链断裂的常规标记物）评估 PBT/NO/Pt 造成的 DNA 损伤程度。在 PBT/NO/Pt + 激光细胞中观察到最亮的绿色荧光，表明 CDDP-DNA 加合物有效形成，ONOO−造成的 DNA 损伤更严重（图 5d、g）。随后，在SKOV3/DDP细胞中探究了PBT/NO/Pt的治疗机制。早先有报道称，CDDP可以形成Pt-GSH复合物并减少CDDP-DNA加合物的生成，从而诱导CDDP的解毒。用ThioTracker Violet测量了PBT/NO/Pt形成ONOO−对SKOV3/DDP细胞内GSH的影响。在图5i中，在空白对照和PBT、PBT/NO和PBT/Pt处理的SKOV3/DDP细胞中观察到明亮的绿色荧光。相比之下，PBT/NO/Pt+激光处理的SKOV3/DDP细胞显示出明显较少的绿色荧光，表明GSH含量损失。流式细胞术和定量分析也得到了类似的结果，表明PBT/NO/Pt+激光降低了细胞内GSH（图5j）。因此，ONOO−下调细胞内 GSH，从而改善 CDDP 与靶DNA 的结合并促进癌细胞凋亡。
通过蛋白质印迹法研究了相关蛋白（Pro-caspase-3、Bcl-2、γ-H2AX和 GS）的表达（图 5k、l、m）。在用 PBT/NO/Pt 和 1064 nm 光处理的 SKOV3/DDP 细胞中，裂解的 caspase-3 表达显著诱导，Bcl-2 下调，表明更多细胞开始凋亡（图 5k、l）。正如预期的那样，γ-H2AX和 GS 的表达与之前的结果一致，解释了为什么PBT/NO/Pt + 激光照射会造成更严重的 DNA 损伤。这些结果证实，原位 ONOO−生成下调了细胞内 GSH，增加了 CDDP–DNA 加合物和裂解的 caspase-3 的水平，从而促进了细胞凋亡。
图6. SKOV3/DDP 荷瘤小鼠体内 NIR-II FL、NIR-II PA 和光热成像
研究了 PBT/NO/Pt 的体内抗癌效率。在体内实验之前，通过 NIR-II FL 和 NIR-II PA 成像系统可视化了肿瘤部位的 PBT/NO/Pt 积累。SKOV3/DDP 肿瘤异种移植小鼠接受静脉注射 PBT/NO/Pt（150 µL，2.0 mg mL−1），并在注射后 0.1、6、12、24 和 36 小时获取图像。如图 6a、c 所示，肿瘤部位的 NIR-II FL 和 NIR-II PA 信号在 6 小时时变亮，并在 24 小时达峰值。通过上述实验得出结论，NIR-II FL 和 NIR-II PA 成像可以为 1064 nm 激光治疗提供精确指导。图 6b、d 显示了肿瘤部位的定量成像分析，其中 NIR-II FL 和 NIR-II PA 中的成像强度分别比注射前高 7.3 倍和 9.4 倍，表明 PBT/NO/Pt 通过增强渗透性和保留 (EPR) 效应在肿瘤部位积累。注射后 24 小时，获得了肿瘤和主要器官的 NIR-II FL 和 NIR-II PA 图像。离体数据显示，肿瘤部位积累的 PBT/NO/Pt 比其他组织（包括代谢器官）更多。此外，在注射 PBT/NO/Pt 后 24 小时对肿瘤部位进行了典型的体内光热成像（图 6e、f）。1064 nm 激光照射（1.0 W cm−2）后肿瘤温度逐渐升高，并在约 6 分钟时达到峰值 53 °C。在用 PBS 治疗的肿瘤小鼠中，没有检测到明显的体温升高。
图7. 对SKOV3和SKOV3/DDP肿瘤小鼠的体内肿瘤抑制作用
在两种皮下肿瘤模型（SKOV3 和 SKOV3/DDP 异种移植裸鼠）中评估了 PBT/NO/Pt 的体内癌症抑制作用。荷瘤小鼠随机分为六组：（I）对照组、（II）PBT、（III）PBT/Pt、（IV）PBT/NO、（V）PBT + 激光和（VI）PBT/NO/Pt + 激光。静脉注射 PBS、PBT、PBT/Pt、PBT/NO 或 PBT/NO/Pt（150 µL，2.0 mg mL−1）后，每 2 天监测一次肿瘤大小。注射后 24 小时，PBT + 激光和 PBT/NO/Pt + 激光组的肿瘤部位暴露于 1064 nm 激光（1.0 W cm−2）照射 6 分钟。如图7a所示，15 天后，与对照组（肿瘤体积增加 10.2 倍）相比，PBT/Pt 表现出非常弱的抗癌效果（肿瘤体积增加 7.4 倍）。PBT/NO 和 PBT + 激光组的肿瘤体积分别增加了 7.0 倍和 5.2 倍，表明单一 NO 气体和 NIR-II PTT 疗法比 PBT/Pt 提供更好的肿瘤生长抑制效果。与此形成鲜明对比的是，由于 Pt、NO 和 NIR-II PTT 以及ONOO−爆发的协同作用，PBT/NO/Pt + 激光产生了肿瘤抑制能力。15 天后，从每组中切除肿瘤并成像（图 7b）。还记录了收集的肿瘤的重量和体积。对照组、PBT组、PBT/Pt组、PBT/NO组、PBT+激光组和PBT/NO/Pt+激光组的平均肿瘤重量分别为1.16、1.12、0.89、0.80、0.60和0.10 g，证明了1064 nm激光照射后PBT/NO/Pt具有显著的抑癌活性（图7c）。图7d-f说明了PBT/NO/Pt+激光对SKOV3/DDP荷瘤小鼠的突出癌症抑制作用。进一步检测到第15天分离的SKOV3肿瘤中凋亡相关蛋白（Pro-caspase-3、Bcl-2、γ-H2AX和GS）的表达（图7g、h、i）。与之前的结果一致，PBT/NO/Pt+激光下调了GSH，导致更严重的DNA损伤，并抑制了肿瘤的生长。
为了探索 PBT/NO/Pt 的肿瘤抑制能力，通过苏木精-伊红 (H&E) 染色、末端脱氧核苷酸转移酶 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 染色、免疫组织化学 (Ki-67 抗体染色) 和 γ-H2AX 免疫荧光染色分析了组织切片。如图 7j 所示，PBT/NO/Pt + 激光诱导凋亡反应、肿瘤抑制和 DNA 损伤，验证了 PBT/NO/Pt 的放大治疗效果。这些结果表明，PBT/NO/Pt 共同递送的 CDDP 和 DETA NONOate 通过产生 ONOO− 以及 Pt、NO 和 NIR-II PTT 的协同作用导致 DNA 损伤和细胞凋亡。
在这项工作中，开发了一个光疗平台 PBT/NO/Pt，并展示了临床应用潜力的几个优势。共轭聚合物 PNC11BA 具有内在的生物相容性，可以通过合理设计聚合物主链实现生物降解性。PBT/NO/Pt 对肿瘤微环境中表达的酸性和高 NOX 表现出优异的选择性和敏感性，有利于消除具有多药耐药性的癌症。 PBT/NO/Pt具有优异的光稳定性和胶体稳定性。
本文构建了一种 NIR-II 光触发多功能 ONOO− 纳米发生器 (PBT/NO/Pt)，用于在 NIR-II FL/NIR-II PA 成像引导下进行协同 NIR-II PTT/化疗/过氧亚硝酸盐治疗。PBT/NO/Pt 在 1064 nm 激光辐照下表现出强 NIR-II 吸收、优异的 NIR-II 荧光发射、强烈的 NIR-II PA 信号和优异的 PCE (η = 53.65%)。此外，PBT/NO/Pt 到达肿瘤部位，肿瘤微环境中的酸性和高浓度 NOX 使 NO 和 O2•− 同时释放，随后原位形成 ONOO−。这种原位生成 ONOO− 通过下调细胞内 GSH 和增加 DNA 损伤对SKOV3/DDP 细胞具有显着的抗癌作用。体外和体内研究表明，在 ONOO− 和化疗增强的 NIR-II PTT 下，PBT/NO/Pt 具有显著的抗 SKOV3 和 SKOV3/DDP 肿瘤抑制作用。因此，开发的 NIR-II 光激发多功能 ONOO−纳米发生器是治疗耐药性肿瘤的一种有前途的策略。
参考文献
Sun P, Hu D, Chen P, et al. Anti‐Quenching NIR‐II Excitation Phenylboronic Acid Modified Conjugated Polyelectrolyte for Intracellular Peroxynitrite‐Enhanced Chemo–Photothermal Therapy[J]. Advanced Science, 2024: 2309446.
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