在竞争日益激烈的制药业，存在着开发新技术的永无止境的需求。连续流动化学技术能够促进活性药物成分(API)的发现，以及简化药物制造路线提供新方法。与标准的间歇反应器不同，反应是在管道或微通道内，以连续流动的方式进行。

在过去的20年里，流动化学在学术和工业领域都取得了重大的进展。连续流动化学技术使得传统批量方法无法实现的化学反应得以实现，并有助于原料药生产加工方式的改进以降低成本。流动化学技术可以覆盖从简化的系统到高度自动化的平台，这些技术将会对制药行业未来产生重大影响。

在连续流动反应器中化学反应的好处很多，在许多方面都得到了很好的证明。虽然流动化学有很多好处，但它并不是一个简单的概念。

很多化学问题的解决方案取决于在连续流动中的许多变量，比如传热和传质混合效率，反应条件的可控等。在连续流动化学中，这些变量的微小变化都可能对反应结果产生影响。

在过去的几年里，连续流动化学取得了长足的进步，也让我们发现了在连续流动化学中运行反应的许多额外优点。美国Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇综述，概述了过去8年流动化学在医药行业的许多进展和广泛应用。尽管还远远不够全面，但您会从中发现许多间歇流动反应案例，都可以转化为连续流动化学来实施。

流动化学的应用和解决方案（1）--- 高温反应应用

对于一些化学反应， 连续流反应器系统可以通过背压阀调节连续流动反应体系的压力，从而提高反应温度。

在连续流工艺开发中，反应体系溶剂可以被加热到远远超过其沸点的温度，温度升高可以加速反应进行，一些不易发生的化学反应可以在连续流动下顺利合成。另外，选择溶剂的范围变宽，可以使用更环保的溶剂作为高温介质，促进反应的转化。

案例1  环状吡啶的高温连续流动合成

新型的吲哚连续流动合成方法使用甲苯作为溶剂，反应温度在160-220℃之间。在传统釜式工艺中，由于该反应过程涉及合成吲哚类起始原料，考虑到叠氮化物的稳定性和安全性，釜式工艺通常避免将该反应加热到较高温度，通常以二甲苯为溶剂，在回流情况下进行反应。然而在连续流动化学反应器中，这些风险可以被控制。可以使用甲苯为溶剂，从而大大简化了分离过程。

康宁连续流反应器单个G1模块反应体系内容积可以被小化为几毫升，同时优良的传热效率和多温区控温方式可以实现定位加热和控温， 在连续流动过程中中间体产生及时被消耗，大大提高了反应的稳定性和安全可控性。

连续流动合成方法已被应用于杂环化合物合成快速筛选，并且实现自动化控制，非常方便快捷的实现反应筛选和放大生产。

案例2  连续流反应器高温应用放大生产

连续流高温应用并不局限于实验室规模，Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用连续流反应器设备进行Overman重排反应。经过优化，成功应用连续流反应器实现了连续84小时的量产运行，得到了>95公斤的终产品。

康宁反应器实验室设备研究出的工艺结果，可无缝放大到康宁大规模生产型反应器，确保反应安全性和性能重现性，消除中试环节，节省时间和投资，缩短产品上市时间。

康宁GP4反应器单台年通量高可达3500吨，满足工业化生产的需求。

参考文献：J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019

康宁反应器技术

康宁高通量-微通道 Advanced-Flow® Reactor（AFR）技术为客户提供具有成本效益的解决方案，专业的工程支持，以及超过 160 年的材料和制程经验。

康宁AFR的*设计和系统集成，可实现从化学品的实验室可行性验证到工艺开发优化、再到工业级大批量生产之间的无缝对接，适用于30~50% 的医药、农药、精细化学品和特种化学品的合成生产。