一、背景介绍

随着技术的发展，合成有机化学正在不断进步。从更简单的前体获得复杂分子的技术涉及到创造性地设计多步骤策略，重点是小化操作步骤、节约能源和以少的浪费提供大量产品。

如今，将创新方法与连续流动技术相结合已成为简化多步合成的一种非常有趣的方法。多步骤流动合成引进了连续分离单元以及在线分析工具来监测特定步骤，这是一个在医药、农药和材料科学中非常有价值的应用领域。

硒是生命的重要元素，70多年来，元素硒的化学反应得到了深入的研究和广泛的应用。有机硒化合物生理活性引起了许多科学工作者的极大兴趣。很多硒醚、含硒杂环、二硒醚及硒氰类药物相继问世，并对其药性展开了细致的研究。含硒药物的开发是目前乃至今后有机硒化学研究的一个热点。

有机硒化合物在药物和材料科学中有着极其重要的地位。有机硒化合物的重要性表现在：

这些硒化合物可表现为亲电、亲核或自由基物种；

由于硒硒键的存在，二硒化物具有*的特性，二硒化物被用作许多有机转化的催化剂，其中一些提供了药理活性分子；

 此外，有机硒化物广泛存在于有机分子中，具有有趣的生物活性，如抗肿瘤剂、抗氧化剂、抗炎和抗真菌特性；

手性硒化物还作为手性催化剂或手性配体在不对称有机合成中起着重要作用。在这方面，已经进行了无数的选择性化学转化，涉及亚化学计量的含硒分子作为手性转移剂。

图1. 生物活性二硒化物和不对称有机硒化物

随着合成二硒化物和不对称硒化物的可持续战略的发展，为了获得高纯度的手性硒化物和二硒化物，人们一直致力于开发新的合成方法。条件温和、收率高、过程简便的合成方法在此领域显得非常重要。

二、有机硒化物连续合成

Universidad de El Salvador阿根廷科尔多瓦国立大学化学科学学院的Adrián A. Heredia等人考虑到多步连续流动合成在药物活性成分（api）、天然产物和化学品合成中的应用，提出了一种不对称硒化物多步连续流动合成的新方法。

首先，烷基的还原通过Rongalite®实现了芳基硒氰酸酯的合成，得到了相应的二硒化物；

其次，硒-硒键的光活化导致了富电子芳烃的硒化，这两个步骤都得到了非常好的收率。

采用连续流技术，将化学还原与光化学Csp2-H活化反应相结合，实现了具有生物活性的电子芳烃硒化反应的高效合成。

该方法与间歇反应相比，反应时间缩短、分离收率提高，在不需分离的情况下可实现两步连续反应。

1. Rongalite®还原反应

首先，作者进行Rongalite®还原反应的连续合成研究。二硒化物2a在1分钟的停留时间，收率可达74%。

随后，作者又选取了不同取代基的底物进行拓展实验。不论取代基是供电子基团、吸电子基团、电中性基团还是卤素，分离收率都很可观。

 图2：不同取代基底物的分离收率

烷基二硒醚2i的转化率高，但由于其挥发性，其分离收率（41%）有所降低。含有α-羟基酯的更复杂的手性产品- (2k), -β-羟基酯-（2l）和苄基羟基（2j）使用所述方法都可以有效地合成，且具有良好到优异的分离收率。

2. 第二步光催化连续合成研究

接着，作者进行第二步光催化连续合成研究。使用LED蓝灯，2小时停留时间可转化99%，而相同的停留时间，釜式使用15个蓝灯转化率仅为61%。

图3：光催化连续合成研究（5和6为釜式结果，分别采用1个和15个3W LED蓝灯）

作者利用连续流实验初步结果，探索了光化学Csp2-H流动活化反应的适用范围。

这种连续流动硒化反应对富含活性电子的芳烃吲哚、N-甲基吲哚和间苯三分有效，对合成3-硒吲哚和不对称二芳基硒醚（3a-e）具有重要贡献（图4）。

图4. 硒化反应的拓展

3. 无需分离，两步连续合成

后，作者将两步反应整合形成无需分离的两步连续合成：

图4：两步连续合成

从硒氰酸苯酯(1g)合成二硒二苯，无需纯化与甲醛次硫酸钠反应1分钟，再与吲哚进行光催化反应，停留时间2小时得到终产物3a，转化率可达86%，两步综合产品分离收率49%，均优于釜式。

三、实验总结：

使用连续流开发出了一条非常简易的合成硒化物的方法；

该方法大大缩短了合成所需的时间，且转化率和收率均高于釜式；

反应过程中，中间体无需分离纯化即可进行第二步反应，省去了繁琐的提纯操作；

通过简单的光引发即可将含硒基团引入到吲哚和富电子芳烃。

参考文献：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00548  • Publication Date (Web): 27 Feb 2020

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