摘要:考察配方和工艺参数对多元微丸系统中泼尼松体外释放的影响。采用Box-Behnken响应面法(RSM)生成多元实验。挤出滚圆法用于制备微丸，溶出度研究使用USP第二十四章所述的美国药典(USP)仪器进行。采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)对溶出度进行分析。研究了微晶纤维素浓度、淀粉乙醇酸钠浓度 、滚圆时间和挤出速度这四个配方和工艺变量，并用监测好的人工神经网络(ANN)监测药物释放、纵横比和产率。为了实现准确的预测，实验产生的数据使用反向传播(BP)和Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (BFGS) 57训练算法来训练多层感知器(MLP)，直到观察到满意的均方根误差(RMSE)值。研究表明，泼尼松的体外释放曲线受微晶纤维素浓度和淀粉乙醇酸钠浓度的显著影响。增加微晶纤维素的浓度可延缓溶出速率，而增加淀粉乙醇酸钠的浓度可提高溶出速率。滚圆时间和挤出速度对泼尼松释放的影响最小，但对挤出物和颗粒质量有显著影响。这项工作表明，响应面法可以成功地与人工神经网络同时用于剂型制造，从而可以探索单独使用响应面法时被忽略的试验区。

关键词：泼尼松；响应面法；人工神经网络; 多层感知器；多单元；挤压滚圆；USP装置2； 箱-本肯；反相高效液相色谱

一、简介

泼尼松可有效治疗某些类型的关节炎、严重的过敏反应、多发性硬化症、狼疮和影响肺、皮肤、胃和肠的疾病。此外，泼尼松用于治疗癌症等严重疾病，并作为获得性免疫缺陷综合征患者肺炎治疗的辅助药物。不管所有治疗益处如何，泼尼松的口服给药与许多挑战相关。泼尼松是一种临界生物药剂学分类系统 I 类化合物。 因此，在胃肠液中溶解度差和溶出率低往往导致生物利用度低。取决于剂量强度的低耐受水平导致整体吸收波动。此外，泼尼松对胃肠道 (GIT) 有严重的影响，此外，它还具有极苦的味道，需要掩盖它以获得更好的适口性。

与传统技术相比，多颗粒剂型在许多方面具有显着优势，特别是由于口服给药后 GIT 中活性药物成分 (API) 的局部浓度降低，它们表现出较低的胃肠道刺激发生率。此外，与片剂相比，观察到血浆浓度的个体变异性较低，因为剂量倾泻的风险降低。此外，许多单独单元的存在增加了表面积，从而提高了溶解度和生物利用度离散单元的使用还提供了一种简单的解决方案，可最大限度地减少潜在的 API 与赋形剂相互作用，并且颗粒的自由流动特性有助于可重复胶囊 填充、含量均匀性和剂量。此外，将剂型装入明胶胶囊是掩盖 API 苦味的简单方法。

泼尼松粉末、微晶纤维素（Comprecel M102 D+）、羟基乙酸淀粉钠、滑石粉和硬脂酸镁根据每批的工作公式在 Mettler AG 135 顶部装载天平（Mettler Instruments，Zurich，Switzerland）上分别称重（表1）。将粉末转移到 Kenwood Multi-Pro FP580 行星混合器（Kenwood Ltd. Maraisburg，南非）并混合 4 分钟。将吐温 80、PEG 400 和 Eudragit RL 30 D 的 50% 0/v 水稀释液添加到行星式混合器中并混合浓度直到形成均匀的糊状物。然后在混合的同时缓慢加入水，直到形成最佳湿度的粉末块。为了确保均匀混合，在造粒过程中，材料会从搅拌碗的壁上反复刮下。然后将所得物质通过配备同向旋转叶轮和孔径为1mm（直径）的筛网的20型Caleva的挤出机（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，Germany）。以 25、30 或 35 rpm 的速度进行挤出。有足够的时间收获最大产量的挤出物，然后在挤出后立即将其转移到 Caleva MBS 250 滚圆机（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，德国）并滚圆 1、2 或 3 分钟。滚圆机配有直径为 250 mm、间距为 3 x 3 mm、深度为 1.2 mm 的交叉影线摩擦板。初步实验表明，由于形成细粒材料，高速导致颗粒产量低，因此在整个研究中使用了 642 rpm 的低速。

结论

使用挤压滚圆法成功开发和制造了一种用于泼尼松的速释多单元微丸系统。泼尼松替代口服给药系统的可用性将解决使用常规技术时观察到的与泼尼松口服给药相关的一些挑战。根据所研究的参数，发现只有微晶纤维素浓度和羟基乙酸淀粉钠浓度对泼尼松的释放有显着影响。微晶纤维素浓度和羟基乙酸淀粉钠浓度呈反比关系。增加微晶纤维素浓度会导致泼尼松释放速度减慢，反之亦然，而增加羟基乙酸淀粉钠浓度会提高泼尼松释放速度，反之亦然。所有其他赋形剂和工艺设置都有助于生产符合药典规格的此类剂型的速释制剂。

优化制剂的溶出曲线显示泼尼松从多方系统中逐渐释放，这表明由于口服给药后 GIT 中泼尼松的局部浓度降低，体内使用可能会降低胃肠道刺激的发生率。此外，泼尼松的逐渐释放解决了使用传统技术观察到的剂量倾泻的挑战。多方系统中存在许多单独的单元导致表面积增加，从而提高溶解度和溶出度，如开始溶出试验后 60 分钟内泼尼松*释放所示。此外，将泼尼松小丸装入明胶胶囊中以生产最终剂型，从而掩盖泼尼松的苦味。

这项工作说明 RSM 和 ANN 可以在剂量制造过程中成功地同时使用。 Box-Behnken 设计用于生成多变量实验，以建立输入变量和输出响应之间的关系。 从 Box-Behnken 设计实验中获得的知识用于训练神经网络，直到获得最佳 ANN 架构。 最佳 ANN 用于预测制剂和工艺变量对泼尼松释放的影响，并可用于任何未来预测。 研究还证明，ANN 比 RSM 具有更好的建模精度。