干货 | ICH Q3D指导原则与中国、美国和欧洲药典中杂质元素的检测要求
时间：2019-08-02 阅读：1106
元素杂质控制在药物安全中扮演着重要的角色，制药工业中引入杂质元素的途径多种多样，主要有原料药生产中使用的金属催化剂、动植物原材料、药辅料、包装材料与药品之间的杂质元素迁移、生产设备带入等。
因此，人用药品注册技术协调会（ICH）在2014年针对性发布了元素杂质指导原则Q3D，适用于原料药、制剂中元素杂质的风险评估，对由合成、生产工艺步骤的变化，原料药、药辅料以及密闭容器系统的使用等而引入的元素杂质进行控制。
ICH Q3D指导原则
ICH Q3D指导原则主要分为三个部分：
评估潜在元素杂质的毒性数据；
确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）；
运用ICH Q9质量风险管理指导原则来评估和控制药品中的元素杂质。
下表列举了ICH Q3D按对人体安全危害程度对各种元素进行的分级。
| 1级 | 2* | 2B级 | 3级 |
| 药品生产中限制使用或禁止使用的有毒元素 | 在药品中出现可能性较高的元素 | 因丰度低或与其它材料分离的可能性较低，所以在药品中出现可能性较低的元素 | 通过口服给药途径毒性较低的元素 |
| 要求风险评估 | 要求风险评估 | 无需进行风险评估 | 吸入和非口服途径需进行风险评估 |
| 砷As, 镉Cd, 铅Pb, 汞Hg | 钴Co, 镍Ni, 钒V | 银Ag, 金Au, 铱Ir, 锇Os,钯Pd, 铂Pt, 铑Rh, 钌Ru, 硒Se, 铊Tl | 钡Ba, 铬Cr, 铜Cu, 锂Li, 钼Mo, 锑Sb, 锡Sn |
为满足和适应ICH Q3D指导原则，美国和欧洲等相关标准做出了如下调整：
美国药典（USP）
在2018年1月生效的USP-40将杂质元素种类和限度与ICH Q3D保持一致。
欧洲药典（EP）
先后颁布多个文件，引用ICH指导原则对原料药、药物制剂中的元素杂质进行控制，并成为强制要求。
中国药典（ChP）
由于更新周期等方面的原因，目前中国药典（ChP）中的元素杂质检测方法并没有*追随ICH Q3D原则，其设计和要求主要针对的是中药中的有害残留物质的限定，并不是针对低水平金属催化剂和试剂的残留，难以满足药品安全性控制的需要。
下表总结了近更新的中、美、欧药典中对元素杂质的限定状况。
| 药典版本 | 通则 | 要求 | 检测方法 |
| USP-41 | USP<232>, <233> | 24种元素，种类和限度与ICH Q3D一致 | ICP-OES和ICP-MS |
| EP-9.6 | 5.20 元素杂质, 2.4.20 元素杂质测定, 2034 原料药, 2619 药物制剂 | 24种元素，引用ICH Q3D；术语、内容与ICH Q3D一致；强制要求遵循ICH Q3D；强制要求遵循ICH Q3D | AES, AAS, XRFS, ICP-OES, ICP-MS |
| ChP-2015 | 9302 中药有害残留物*制定指导原则 | 9种杂质元素，铅Pb, 汞Hg, 镉Cd, 铜Cu, 银Ag, 铋Bi, 锑Sb, 锡Sn, 砷As | AAS, ICP-OES, ICP-MS |
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