7 月 11 日，Alnylam 及其合作伙伴赛诺菲（Sanofi）有一个好消息。他们一直致力研究的血友病 RNAi 疗法（fitusiran）取得了良好的临床数据。这种疗法用 RNAi 靶向抗凝血酶（antithrombin）的表达，这种酶可以通过几种不同的机制防止血液凝结。出来的临床数据看上去非常令人鼓舞，经过 fitusiran 治疗的患者的出血事件大幅减少，并且没有发生因为用药导致的不合适的血液凝固。
▲Derek Lowe 博士是业内的专栏作者（图片来源：《科学》）
在治疗的过程中，不管你是试图让血液凝结（比如治疗血友病患者），还是试图阻止血液凝结（比如很多心血管疾病患者），总是会有一个担忧。因为血液的行为通常没有“刚刚好”的区域，如果尝试过于积极地治疗，你也许会将患者推向凝血或出血的另一个边缘。
在血友病领域比较棘手的问题是不同患者的反应。A 型血友病是由因子 VIII 活性缺乏引起的，所以对这些患者的标准治疗是输注功能性因子 VIII。但问题是，一段时间后，有三分之一的患者会对输注的蛋白产生抗体，此时他们会陷入很大的麻烦。这之后的任何治疗方案都没有特别有吸引力，也不是特别有效。与此同时，B 型血友病是由因子 IX 缺陷引起的，是通过输注活性因子 IX 来治疗，也会产生类似的问题。Alnylam 的治疗方法似乎对两种类型的血友病都有效，如果它的良好疗效能够维持，那对 RNA 干扰治疗和血友病患者来说都是一个巨大的进步。
▲Emicizumab 是一种双特异性单克隆抗体，它能结合因子 IX 和因子 X，促成凝血（图片来源：Chugai Pharmaceutical ）
zui近在血友病领域有很多的动作。罗氏（Roche）正在开发一款叫做 emicizumab 的抗体，通过另一种机制治疗 B 型血友病。它会结合血液中的因子 IX 和因子 X，而这是缺失或缺陷的因子 VIII 应该做的，所以它能恢复正常的凝血状态。对因子 VIII 产生抗体的患者也能用这一疗法治疗，这对他们来说是个好消息。有些患者还会使用 Shire 的疗法 FEIBA，这是一种类似“旁路剂”的蛋白因子混合物，可以克服因子 VIII 抑制性抗体通路。
这也再次引出了罕见病及其治疗方法的话题。你可以想象一下对基因缺陷疾病的一系列的治疗方案，从“无”到“**康复”，像这样发展：
*等级：你有严重的遗传病，但没有任何治疗方法。哀悼你的不幸。
第二等级：有一些症状可以缓解，但根本病因没变。你的生活会在一定程度上改善，但生命几乎可以肯定不能延长。
第三等级：一些由于基因突变导致的身体缺失可以被替代。随着严格地注意剂量和其它因素，你的生活将会改善，生命可能延长，但根本病因还在。但很有可能你的身体会对治疗产生抵抗，这时你又回到了第二甚至*等级。
第四等级：由于基因突变导致的很多身体缺失可以被替代或被逆转。你的身体功能不会*恢复，并且治疗本身也会引起一些问题，但是跟没有这种治疗相比，你会活得更健康，更长寿。
第五等级：你的遗传缺陷可以*恢复。这种治疗在进行的时候可能难以耐受，但zui终你会*并恢复所有功能。
从这个角度来看，这些等级每进一步，给给患者带来了更大的价值：第二等级比*没有好很多，第三等级比第二等级拔高了一层。第四等级又明显好于第三等级。而第五等级可以碾压其它所有等级，如果它真正存在的话。
▲基因疗法有望*改变对罕见遗传病的治疗格局（图片来源：The Conversation）
但问题在于，很多罕见遗传病还处于*等级，而几乎所有其余的都处于第二等级——有些疾病可以采取缓和治疗，但不能阻止疾病进程。长期以来，*处于第三等级的疾病是 1 型糖尿病（这里要扩大“罕见遗传病”的定义）、血友病和少数其它疾病。其中有一些甚至可以达到第四等级，这取决于每位患者开始时的病情严重程度。不管怎样，达到第四等级在整个罕见病领域都是极少的。更多情况下，我们只知道哪些基因是有缺陷的。
如果我们能提供第五等级的治疗，就能一劳永逸地改变所有问题。目前，从事 CRISPR 研究的人员，以及其他新疗法研发人员正在冲击这一目标。
我们很欣喜地看到很多人都在关注基因治疗，这将*改善治疗方案和市场。大局上看，诸多公司都在投入大量的时间、金钱和努力，试图给患者带来更多的益处。我们期待血友病等罕见遗传病能早日被基因疗法所攻克。能够看到生物教科书上出现过的一个个遗传疾病被创新疗法消灭，还有什么比这个更令人兴奋呢？
本文根据 Derek Lowe 博士在《科学》杂志上的“Pipeline”专栏内容整理
参考资料：Hemophilia: A Proving Ground For Genetic Disease
