谷胱甘肽(GSH)还原响应型纳米药物载体（二硫键载体-磷脂/二亲聚合物）
肿瘤组织由于代谢异常，而导致肿瘤细胞内存在较强的还原环境。肿瘤细胞内的还原物质
谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)浓度是细胞外GSH浓度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常细胞内浓度高4倍，尤其在一些耐药肿瘤细胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，这种肿瘤细胞内外还原性的差异为设计还原响应型纳米药物载体实现肿瘤细胞内响应性释药提供了一种新的思路。肿瘤细胞内除了主要还原性物质GSH外，还存在有硫氧还原蛋白还原酶、二价铁离子(Fe“)、溶酶体硫醇还原酶(GILT)、半胱氨酸等还原性物质。
近年来，还原响型智能纳米药物载体受到了药物递送领域的广泛关注，并取得了令人鼓舞的研究进展。还原响应型智能纳米药物载体结构中常用的还原敏感化学键包括：二硒键口、琥珀酰亚胺一硫醚键、二硫键，其中二硫键研究为广泛。目前报道的还原敏感纳米药物载体大多为聚合物胶束，二硫键可位于亲水和疏水链段连接处、药物和载体材料之间旧刮以及两亲性高分子材料的疏水链段，。常见的还原敏感化学键种类、载体结构设计及相关功能如表3所示。
还原响应型纳米载体常用于化学药物的肿瘤细胞内触发释放。本课题组通过含有二硫键的连
接臂将疏水脱氧胆酸(DOCA)偶联于亲水长链透明质酸(HA)得聚合物HA．SS．DOCA，在水溶液中可自组装为还原响应型胶束，用于紫杉醇的靶向递送及肿瘤细胞内还原敏感响应释药，体外模拟血液、肿瘤胞浆还原环境下释放实验证实，该胶束在正常体液条件下稳定存在，但在20 mmol／L GSH还原条件下二硫键快速断裂，胶束解体，药物快速释放。体内外抗肿瘤实验结果亦表明，还原敏感胶束具有更强的细胞杀伤能力及抗肿瘤活性。
以二硫代二丙基(DTDP)为还原敏感连接臂，将顺铂(Pt)偶联于两亲聚合物聚乙二醇-聚(L一谷氨酸)(PEG—PLG)的疏水链PLG上，制备了顺铂的还原敏感高分子前体药物PEG—P(LG．
DTDP．Pt)。研究表明，该胶束在10mmol／L GSH存在的条件下，二硫键快速断裂，40 h顺铂的释放量达80％。卵巢癌移植荷瘤小鼠实验显示，与游离的Pt相比，该前体药物PEG．P(LG—DTDP．Pt)具有更强的抑制肿瘤生长的活性。
还原响应型纳米载体亦可以实现基因类药物的肿瘤细胞内触发释放。Dong等。3 7。通过二硫键将阳离子聚合物聚[2一甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)]偶联于两亲聚合物聚乙二醇一聚己内酯(PEG—PCL)的疏水链段上，用于负载siRNA。研究表明，在血液条件下，该纳米载体稳定，而进入富含还原物质的肿瘤细胞后，二硫键断裂，PD-MAEMA/siRNA从PEG．PCL上脱落，促进内涵体逃逸，并有效释放siRNA。
通过还原敏感交联剂制备壳交联或核交联胶束，能够显著提高聚合物胶束在体内的稳定性及靶点药物释放的选择性。用3，3’一二硫代二丙酸(DPA)作为交联剂，制备了一种基于聚
(g一苄基．L．谷氨酸酯)-b．葡聚糖(PBLG—b．dextran)的壳交联纳米胶束，用于阿霉素(DOX)的肿瘤细胞内快速释放。该胶束在有0．010 mol／L GSH条件下，DOX在12 h内释放量为75％，而在无GSH条件下，DOX在59．5 h才释放30％。细胞毒性实验也表明，该胶束能显著抑制HeLa和HepG2肿瘤细胞的生长。
Huang等一9。制备了一种以2，2 7一二硫二乙醇一二丙烯酸酯为交联剂的核交联胶束，用于紫杉醇(PTX)的胞内还原敏感响应释放。研究表明，在无还原剂二硫苏糖醇(DTF)的条件下，药物的释放缓慢，而在10．0 mmol／L DTr下，药物释放速率明显加快。细胞实验显示，与游离PTX和非还原敏感胶束相比，该核交联还原敏感胶束具有增强的抗肿瘤效果。
硫辛酸(LA)也常常用来制备二硫键交联的胶束。硫辛酸分子内含有一个二硫键，在微量还原物质DTI"作用下，内部二硫键发生断裂，分子间巯基与巯基相互连接形成新的二硫键，用于胶束的交联。如Chen等㈣o报道了一种偶联硫辛酸(LA)一顺一环己烷二羧酸(CCA)的聚(乙二醇)-b．聚(赖氨酸)多肽嵌段共聚物[PEG．P(LL．CCA／LA)]。该多肽共聚物自组装形成具有还原和pH双重敏感的聚合物胶束，用于抗肿瘤药物药DOX的肿瘤细胞内快速释放。侧链硫辛酸通过微量DTF进行催化，形成核交联胶束。研究表明，在生理条件下，该胶束稳定性良好，而在10 mmoL／L DTr细胞内条件下快速解交联，加快DOX的释放。此外，在pH 5．0的内涵体酸性环境下，CCA发生酸裂解，进一步加快DOX的释放，24 h释放量达96．7％。M1Tr实验显示，和对照组相比，该胶束具有增强的抗肿瘤效果。
西安凯新生物可以提供一种由二硫键连接的二亲共聚物材料，该类材料可以制备一种载药纳米胶束，在肿瘤细胞环境下双硫键因谷胱甘肽(GSH)高还原性 发生化学键断裂 破坏胶束结构 加速释放药物。
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西安凯新生物科技有限公司还可以提供一种在磷脂和PEG直接连接双硫键，该类材料可以制备出具有氧化还原性质的脂质体纳米粒子，同样这种脂质体因为肿瘤细胞中较高浓度的谷胱甘肽(GSH)高还原性 而破坏脂质体的结构加快释放药物
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