连续流技术在医药、农药和精细化工的化学合成、工艺研发和制造中发挥着越来越重要的作用。
本文主要介绍药品制造过程涉及的连续流硝化反应。这些案例具有创新而且底物复杂，通过连续流可以解决釜式工艺下放大和高安全风险的难题。
硝化反应是一种强放热反应，尤其是在釜式方法生产中，极容易因为温控失效，飞温而导致安全事故。此外，生成的硝化产物本身也可能由于过高的温度而导致分解。
因此，微反应器作为本质安全，持液体积小且控温精准，非常适用于硝化反应的研发和生产。本文会介绍3个使用微反应器完成硝化反应的案例。
1、Copanlisib 中间体硝化
Copanlisib是一种用于复发性滤泡淋巴瘤治疗的抗癌药物，该药物为Bayer旗下的产品，商品名为Aliqopa。
其中关键中间体36的传统釜式硝化及水解工艺的总收率仅为36%，且在生产过程中存在较大的安全风险。
近期的一篇（U.S. Patent 10, 494, 372 B2, December 3, 2019.）中公开了以连续流技术合成1.5kg化合物36的工艺方法。
如Scheme 8所示，原料34与硝硫混酸在5℃下于反应器中反应后，产物经水解后得到化合物36，总收率为62%，其杂质（37，38）含量与釜式工艺相仿。
2、甲硝唑（Metronidazole）中间体硝化
甲硝唑自20世纪60年代起就已经作为抗生素在范围内使用。
其关键中间体40的合成因其反应物（化合物39）活性不够，需要使用99%硝酸缓慢滴加，且在较高温度（130-132℃）下反应4个小时，但硝化收率仅能达到63-66%。
釜式工艺安全风险高，且放大困难，重复性不够好。
江苏凯尔新材料有限公司等几家公司近期申请了一篇中国砖利（中国砖利申请号 CN110156694A, August 23, 2019），利用SiC微通道反应器进行中间体40的硝化合成。
如Scheme 9所示，获得了74%的收率，完成316kg的工艺生产，整体操作在连续流反应器中，反应安全可控。
该砖利声称使用*酸催化剂硫酸化Fe3O4-Al2O3，可以使反应所需的酸量小化。
3、厄洛替尼（ Erlotinib）中间体硝化
厄洛替尼是Genentech/Roche产品，商标名Tarceva。
厄洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，于2004年在美国被批准用于治疗非小细胞肺癌，并于2005年获批用于胰腺癌的治疗。
其合成路径中同样涉及到酯43或腈44的硝化反应。黑龙江鑫创生物技术开发有限公司基于其关键中间体43和44，开发了一项连续流合成工艺（中国砖利申请号 CN108358798, August 3, 2018），如Figure 7所示。
原料41或42首先进行预热，同时硝硫混酸也进行预热，两股料进入反应器中，在70℃下反应1分钟，经水洗等后处理后，可获得91-93%的收率，且产品纯度高于98%。
相比于釜式工艺，其收率明显增加，同时多硝基副产物含量也显著降低了。
总结：
以上是三篇关于硝化反应的连续流合成技术砖利及正在申请的砖利。
l 总体来讲，连续流合成技术相比于传统间歇釜工艺，其优势明显；
l 连续流工艺在安全，环保，占地面积小，尤其是能显著增加反应收率和选择性，同时又易于放大生产等方面有着显著优势；
l 在医药领域，药企企业加大了对连续流技术的投入，近年来对于连续流的关注也越发密切。因为医药公司内部的保密性等原因，能看到的相关报道主要集中在早期的研发文章和已发表的砖利中。
