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伴有肺癌的副肿瘤性小脑变性患者中P/Q型钙离子通道抗体

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2021/1/15 13:27:41

P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer

伴有肺癌的副肿瘤性小脑变性患者中P/Q离子通道抗体

期刊:NEUROLOGY IF: 8.772002

 

摘要:

39例副肿瘤小脑变性(PCD)患者中有16(41%)P/Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体水平升高,9(23%)Hu抗体水平升高。16VGCC抗体阳性患者中7例为Lambert Eaton肌无力综合征(LEMS)15份脑脊液样本中有7份有VGCC抗体,其中4份有鞘内合成的证据。应在PCD患者中寻找VGCC抗体,即使没有LEMS的症状,也可能与小脑功能障碍有关。

 

前言:

副肿瘤性小脑变性(PCD)的病理特征是小脑细胞的亚急性丧失1。在这种和其他副肿瘤的情况下,经常有针对肿瘤和神经系统表达抗原的血清和脑脊液抗体1PCD和小细胞肺癌(SCLC)患者的血清和脑脊液中可能存在Hu抗体,特别是当临床证据表明小脑以外的神经系统症状时然而,在相当数量的PCDSCLC患者中,未检测到Hu或其他抗神经细胞抗体,但在一些病例中有P/Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体的报道2,3 VGCC抗体通常与Lambert Eaton肌无力综合征(LEMS)相关,但并非所有PCDVGCC抗体的患者都有LEMS的临床证据。VGCC抗体与Hu抗体不同结合细胞外决定因子并改变VGCC的表达,如果它们能够进入中枢神经系统,理论上可能直接导致PCD的小脑功能障碍4

 

为了阐明P/QVGCC抗体的临床和病理相关性,我们回顾了39伴肺癌的PCD患者,以及寻找LEMS的临床和电生理证据。我们比较了VGCC抗体阳性和阴性病例的预后,并评估了鞘内VGCC抗体的合成。

 

患者和方法

从我们的数据库中,选择了终诊断为伴有肺癌的PCD患者。这些患者表现为孤立的或明显突出的原因不明的小脑综合征,Hu抗体或发展肺癌。与以前的工作不同2,我们特别排除了表现为共济失调,但很快出现小脑以外的症状Hu阳性患者目的是排除这些PCD不同但总是含有Hu抗体副肿瘤性脑脊髓炎病例的1。回顾性检测所有患者VGCC抗体,比较抗体阳性和阴性患者的临床特征()

 

血清和脑脊液,根据先前详细报道的标准化技术,通过免疫组化在冷冻的大鼠小脑切片上检测抗体的存在5P/QVGCC抗体在牛津实验室进行检测,如前所述6,使用从人小脑中提取的125I- w-CmTx-VGCC。血清稀释1:10检测使用2.5μL,所有阳性样本均用滴定法进行准确测定。脑脊液样本检测,使用50μL 未稀释的CSF (2.5 μL正常人血清作为载体)在必要时进一步稀释。脑脊液结果如果大于14退行性共济失调患者脑脊液平均值±3SD被认为是阳性配对血清和脑脊液样本计算鞘内VGCC抗体的合成,公式如下:

 

计算值高于1则认为鞘内合成。

 

结果

39例患者(男性37例,女性2)符合PCD标准,中位年龄63岁。31例患者被诊断为小细胞肺癌(SCLC, 5例诊断为其他类型的肺癌。1例患者的X线提示为肺癌,但无法获得组织学。两没有肿瘤证据的患者被包括在内,因为他们是吸烟者和有Hu抗体。

 

只有8(20.5%)患者具有与LEMS一致的临床特征(见表)其中1例患者在诊断为共济失调时VGCC抗体呈阴性,2年后出现LEMS肌电图(EMG)特征(此时没有可用血清复测)在其他7患者中,LEMS在次神经学评估中出现。对9VGCC抗体阳性且无LEMS临床证据均为阴性的患者进行了肌电图检查完成肌电图后排除了5LEMS。在其他4中,没有进行肌电重复刺激,但是复合肌肉动作电位的振幅是正常的。

  39PCD患者的临床特征和VGCC抗体

 

16(41%)患者血清中检测到VGCC抗体(阳性抗体滴度中位数为648 pM/L;)。除VGCC抗体阳性组LEMS发生率较高外,VGCC抗体组与无VGCC抗体组之间无大的差异(见表)3例同时患有PCDLEMS的患者接受免疫治疗后,LEMS有改善,但对PCD没有明显的效果

 

15例患者配对血清/脑脊液样本进行了检测。其中7(47%)脑脊液VGCC抗体阳性,滴度中位数为81 pM/L(见图)7例患者脑脊液中有4例带入公式后大于 1(范围1.5 - 4.8)说明有鞘内抗体的合成。

 

伴有肺癌的副肿瘤性小脑变性患者的VGCC抗体水平。

 

讨论

检测患者中41%存在VGCC抗体,包括那些没有LEMS临床或EMG特征的患者,VGCC抗体比Hu抗体更。这表明肺癌相关PCD中,VGCC抗体Hu抗体更有用的标记物。此外,脑脊液中发现VGCC抗体鞘内合成的一些证据因此,它们很可能在该病的进化过程中发挥致病作用。

 

P/QVGCC抗体在特殊副肿瘤神经系统疾病患者中的概率尚不清楚。一项初步研究发现,70患有不同类型副肿瘤神经系统疾病的患者中有40%存在低滴度的VGCC抗体7。相反,其他研究表明,VGCC抗体仅在LEMSPCD合并SCLC的患者中发现,以及一些伴有副肿瘤性脑脊髓炎和Hu抗体的患者中发现2,3。在后一组中,VGCC抗体的率小于13%,而在无Hu抗体的伴有肺癌的PCD患者中,目前和以往的研究2VGCC抗体的率高于36%。因此,VGCC抗体PCD相关性肺癌标志物有用的抗体。因为一些有VGCC抗体的患者既没有临床证据也没有LEMS的肌电图证据,所以无论LEMS是否存在,都应该检测这种抗体。

 

*,VGCC抗体在LEMS中具有致病性8因此,一些高滴度VGCC抗体的PCD患者缺乏LEMS是令人惊讶的。这可能是抗体的特异性不同于典型LEMS患者例如,抗体可能与细胞表面不表达的细胞内表位结合。这需要进一步调查。或者,运动神经末梢可以上调其他亚型VGCC以克服外周功能障碍。一些调节VGCC表达的证据已经在模型系统中得到证实9

 

后,我们的结果表明VGCC抗体可以进入中枢神经系统,结合到氏细胞上的PVGCC4。相反,我们没有显示抗体阳性的患者对治疗有更好的反应,并且正如之前的报道所述10,在我们的LEMS治疗后好转的患者中,PDC没有改善。这可能是细胞已经被VGCC抗体不可逆转地损坏,或者使用的免疫疗法无法清除CSF中抗体。我们不能排除存在其他共存的免疫机制,如细胞毒性T细胞,是小脑功能障碍的原因,在此机制中VGCC抗体,Hu抗体,是二级标记物。

 

感谢所有为患者提供临床信息的神经学家。

 

参考文献

1. Dalmau J, Gultekin HS, Posner JB. Paraneoplastic neurologic syndromes: pathogenesis and physiopathology. Brain Pathol 1999;9:275–284.

2. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997;120:1279–1300.

3. Voltz RA, Carpentier AF, Rosenfeld MR, Posner JB, Dalmau J. P/Q type voltage-gated calcium channel antibodies in paraneoplastic disorders of the central nervous system. Muscle Nerve 1999;22:119–122.

4. Hillman D, Chen S, Aung TT, Cherksey B, Sugimori M, Llinás RR. Localization of P-type calcium channels in the central nervous system. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: 7076–7080.

5. Graus F, Dalmau J, Vallderiola F, et al. Immunological characterization of a neural antibody (anti-Tr) associated with paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin’s disease. J Neuroimmunol 1997;74:55–61.

6. Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J. An improved diagnostic assay for Lambert–Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58: 85–87.

7. Lennon VA, Kryzer TJ, Griesmann GE, et al. Calcium-channel antibodies in the Lambert–Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. N Engl J Med 1995;332:1467–1474.

8. Lang B, Newsom-Davis J. Immunopathology of the Lambert– Eaton myasthenic syndrome. Springer Semin Immunopathol 1995;17:3–15.

9. Pinto A, Gillard S, Moss F, et al. Human autoantibodies specific for the alpha1A calcium channel subunit reduce both P-type and Q-type calcium currents in cerebellar neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8328–8333.

10. Blumenfeld AM, Recht LD, Chad DA, DeGiorlami U, Griffin T, Jeackle KA. Coexistence of Lambert–Eaton myasthenic syndrome and subacute cerebellar degeneration: differential effects of treatment. Neurology 1991;41:1682–1685.

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