技术文章

端粒（telomere）是染色体末端的一段重复的核苷酸序列，它的主要作用是保护染色体重要的功能片段在复制时不会丢失，而端粒自身的长度会随着细胞分裂代数的增加不断变短。当端粒长度降低至一定水平后，细胞分裂会随即停止，这也是为何大部分细胞正常分裂的代数都存在一个极限（即“海夫利克极限”）。然而，部分细胞可以借助端粒酶（telomerase）不断延续端粒长度，继而实现无限分裂。端粒在控制细胞乃至个体寿命、影响肿瘤发生等方面都具有重要的功能。Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak三位科学家因发现端粒和端粒酶而荣获了 2009 年诺贝尔生理与医学奖。

端粒的结构

端粒是存在于大多数真核生物细胞染色体末端的一段核苷酸重复序列。在脊椎动物中，这段序列是（TTAGGG）n。 在人类中，这段序列大约重复了 2500 次。大部分植物的端粒序列为（TTTAGGG）n，少数为（TTAGGG）n 或其他代替序列。端粒序列的末端有一段未成对的序列，这段序列反向插入前面的一段双链中，在其他蛋白质的协同下，在染色体的末端折叠成一个环状结构（T-loop）。

端粒缩短的机理

由于 DNA 复制是半保留-半不连续复制，后随链的合成是一个一个片段拼接起来的，这种片段被称为冈崎片段（Okazaki fragment）。冈崎片段的前面总需要一段 RNA 引物。在复制完成后，RNA 剪切酶、DNA 聚合酶和 DNA 连接酶可以将这些 RNA 引物去掉并填补冈崎片段之间的空隙，但后随链5'端第一个冈崎片段的 RNA 引物降解之后的空隙却无法得到填补，故而每次 DNA 复制都会造成末端的一小部分 DNA 丢失，留下一段未成对的单链 DNA。如果这段 DNA 包含重要的遗传信息，那么随着复制次数的增加，重要的遗传信息就会不断丢失，导致细胞无法完成正常的生命活动。端粒的作用，相当于给染色体的末端加了一个帽子，以自身长度的不断减少，来“牺牲性”保护染色体内部重要遗传信息在复制时免于丢失。

端粒与细胞分裂极限

当端粒长度缩短到一定长度以下后，端粒将无法再折叠成较为稳定的环状结构。开环的末端会被当做 DNA 损伤被细胞识别，并引发一连串的反应，包括停止分裂和增殖（细胞衰老）和程序性凋亡。开环的染色体末端还会导致染色体融合，由于细胞无法修复这样的错误，这也会导致细胞凋亡。故而，对于大部分细胞而言，都存在一个分裂代数的极限，即“海夫利克极限”。然而，在少部分正常细胞，例如精细胞、一些干细胞和白细胞中，一种叫做“端粒酶”的酶可以不断延续端粒的长度，使细胞分裂的代数超过海夫利克极限，以行使特殊的生理功能。而在大部分癌细胞中，端粒酶的活性普遍很高，使得癌细胞拥有无限增殖的能力。最典型的例子，是提取自 20 世纪 50 年代宫jin癌患者海拉的癌细胞系（Hela cells），目前仍在全球各大实验室广泛使用。因此，可以通过抑制端粒酶的活性达到选择性杀死癌细胞的目的，以端粒酶为靶点的抗肿瘤疗法是药物化学的研究热点之一。

端粒与寿命的关系

由于端粒控制着细胞分裂的极限，端粒与寿命之间的关联很早就引起科学家的关注。在早期的研究中，科学家在一些低等的模式生物（如线虫C. elegans）中发现，延长端粒长度可以延长个体的寿命。然而，越来越多的研究表明，端粒初始长度与物种寿命之间并不存在简单的正相关。例如，一项对许多不同种类哺乳动物的端粒初始长度和寿命的统计学分析表明，在不同物种间，端粒初始长度与物种的平均寿命甚至呈一定程度的负相关。又例如，人类的端粒长度只有 5 到 15 kb，而小鼠则有 50 kb，但小鼠的自然寿命（2 到 3 年）远远低于人类的自然寿命（~100 年）。这可能是因为虽然小鼠的端粒更长，但小鼠端粒的缩短速度要远大于人类。另一项研究表明，端粒的缩短速度，而不是端粒的初始长度，与物种寿命的相关性更大。端粒缩短越快的物种，寿命相对也越短。

在人体中，由于实验设计的复杂性，端粒与个体寿命之间的关联证据非常有限。理论上，端粒虽然起到了延缓细胞衰老的作用，但端粒本身相当于一种“熔断”机制，如果端粒不适当地延长，可能会使得一些出现异常的细胞继续增殖并最终导致癌变。因此，用端粒长度或缩短速度来预测同种多细胞生物个体之间的寿命是很困难的。