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API是用于制造药物制剂的活性成分，通常是原料药通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的。原料药的药物合成工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，是药品质量形成的重要环节。下面来简单介绍以下原料药合成工艺研究中涉及的关键要素。

药物合成是药物化学的中心，是药物改造以及验证设计药物的关键，在医药工业中占有极重要的地位。

通常优良的药物合成工艺具有以下特点：

（1）可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。

（2）可控性－ 重现性要好，要能保证不同批次之间，产品质量的一致性，并符合质量标准的要求。

（3）合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；优选低毒性的溶剂、试剂；环境保护和劳动保护；成本核算。

1、首先合成路线的选择与设计要有依据，要有合理性。

(1)合成路线设计和选择的一般程序包括：

a.对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；

b.对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识；

c.对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。

(2)对于新的化学实体

根据其结构特征，综合考虑：

a.起始原料获得的难易程度；

b.合成步骤的长短；

c.收率的高低；

d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求； 确定合理的合成路线。

根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。

（3）对于结构已知的药物

通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：

a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）；

b.可控性 （反应条件是否温和、易控）；

c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）；

d.先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）；

e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。

2、其次起始原料、试剂和有机溶剂要有标准，强调规范性。对于起始原料的控制，GMP的要求从源头控制产品的质量。

（1）对于合成产品有如下要求：

a.物料的清单：列出原料药生产工艺中使用的材料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）名称，说明各自的使用工序，确认关键物料；

b.物料的检测方法：阐明这些物料的质量控制信息；

c.关键物料供应商COA：质量标准和检验报告书；以动、植物或其组织器官为原材料的---提供原材料科属种、产地、采集季节、采集物保存条件等，并提供其质量要求生物合成的抗生素要提供菌种科属种和培养基的组成。

（2）起始原料的选择原则:

a.质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。

b.对特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。

c.对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是对由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。

对原料药合成路线的长短，FDA认为起始物料的确定在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应；并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。应当注意一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。

如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。

（3）溶剂、试剂的选择原则:

应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。

3、最后，合成中间过程要进行控制，强调可控性。对于中间过程的控制分为对制备中间体的质量控制和对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制。

（1）对制备中间体的质量控制

提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析。

FDA对于主要中间体的归纳分为：

a.枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体;

b.关键中间体：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体。

c.最终中间体：原料药合成最终反应的前一步。

（2）对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制

工艺操作步骤的描述应详细；

工艺条件, 如：反应装置、温度、压力、时间、溶剂、p H值、光照等的控制应严格；反应终点（ 提示原料转化为目的生成物的程度、杂质的生成情况等）的判断应明确。

原料药制备工艺的研究是药品开发的起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。在原料药制备工艺的研究中特别强调重视全过程的控制、数据的积累、杂质分析以及对起始原料和试剂控制的重要性，目的是确定一条可行、可控、稳定的生产工艺，同时也为质量研究提供依据。

同时，对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行。从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期达到对药物进行合理、全面评价的目的。