康宁用“心”做反应
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3,5-二硝基苯甲酸是重要的有机合成中间体，其主要用于生产诊断用药泛影酸， 泛影酸为X线诊断用阳性造影剂，主要用于泌尿系统造影；同时也可用作树脂衍生化和氨苄青霉素测定等用途的分析试剂，是替米沙坦等药物的主要中间体，属于新兴的高附加值精细化工产品。
传统工艺：
3,5-二硝基苯甲酸合成工艺主要有两种：
采用浓硝酸作为硝化剂直接硝化苯甲酸生成3,5-二硝基苯甲酸
间硝基苯甲酸经一步硝化生成3,5-二硝基苯甲酸
目前工业上两种工艺均采用间歇釜式反应，
存在反应时间长、物料易积蓄、过程控制不稳定及反应釜持液量大等问题；
苯甲酸硝化合成3,5-二硝基苯甲酸是强放热反应，反应热约为278.96 kJ/mol，反应温度不易控制，易产生“飞温”现象；
温度是影响硝化反应的重要因素，该反应需要具有稳定且快速的传热效果的反应器来控制反应温度；
微通道连续流工艺：
与传统釜式反应器相比，微通道反应器：
面积/体积比提高了上千倍，反应传热快速且稳定，避免局部温度过高造成的反应失控，提高反应的安全性；
微通道反应器通过对物料充分混合及对时间精确把控，可提升整个反应体系的传质，相比传统间歇反应器收率和选择性都有所提高；
反应时间短，控制精准，生成的产物能够及时移出反应器进行冷却处理，从而最大限度地避免副产物的产生。
本文将向读者介绍今年10月《天然气化工—C1 化学与化工》上的一篇文章，“微通道反应器中3,5-二硝基苯甲酸的连续合成工艺”。该新工艺成果已申请技术保护，公开号：CN112679358A。
研究者以苯甲酸和发烟硫酸为底物，应用了连续流微通道反应器系统，以探究不同工艺条件对苯甲酸硝化制备3,5-二硝基苯甲酸反应的影响，并获得3,5-二硝基苯甲酸连续合成的较优工艺条件，反应流程如下图所示。
研究介绍
一、反应机理
浓硝酸硝化苯甲酸合成3,5-二硝基苯甲酸反应机理如图2所示。
图2.苯甲酸硝化反应机理
苯甲酸和混酸溶液在发生一硝化反应时，可以在苯环的邻、间、对位上进行亲电取代反应，一硝产物以间硝基苯甲酸为主；该反应在室温下即可快速进行，但在引入一个硝基后，由于NO2+也是吸电子基团，会使苯环上电子云密度进一步下降， 使得二硝化速度大大降低，需要更为强化的反应条件。
本文采用的发烟硫酸中的三氧化硫比硫酸的脱水能力更强，使浓硝酸在发烟硫酸中尽可能*转化为NO2+，加快反应进程，提高反应速率。
二、实验步骤
图3.连续流反应装置流程
连续流反应装置如图3所示。
将苯甲酸溶于发烟硫酸中，记为原料A；
将发烟硫酸加入浓硝酸中组成混合溶液，记为原料B；
此装置主要分为预热区和反应区， 温度通过恒温循环换热器装置设定和调节；
待温度达到设定值，将原料A与原料B通过泵3和泵4同时流入反应模块，依次经过预热区、反应区，产物由出口处连续流出，然后利用冰水淬灭，冷却、结晶、过滤得到产物；
产物进行HPLC分析。
三、反应条件研究
研究者对3,5-二硝基苯甲酸的微通道连续合成工艺多个影响因素进行了考察，探究发烟硫酸用量、反应物料配比、反应温度、停留时间对合成3,5-二硝基苯甲酸收率和选择性的影响。
图4. 发烟硫酸用量对反应的影响
图6. 温度对反应的影响
图5. 反应物料比对反应的影响
图7. 停留时间对反应的影响
图8. 体系各组分含量随时间变化关系
最终研究者获得了该合成工艺的最佳条件：取用 n(苯甲酸):n(发烟硫酸) :n(浓硝酸) = 1 : 7: 2.8，反应停留时间4min，反应体系温度为75℃，此时3,5-二硝基苯甲酸收率为91.0%，选择性达97.2%。
结果讨论与小结：
本文以苯甲酸为原料，浓硝酸为硝化剂，发烟硫酸为催化溶剂，应用微通道反应器探究了苯甲酸硝化合成3,5-二硝基苯甲酸反应的工艺条件；
与传统间歇方法相比，该工艺具有反应时间短、效率高、混合效果佳等优点，提升了苯甲酸硝化过程的本质安全性；
对于单因素实验，均选*结果，得到的最终工艺条件非常接近理论上的较优工艺条件。
在n(苯甲酸):n(浓硝酸):n(发烟硫酸)= 1:2.8:7，温度75 ℃，停留时间4 min的较优工艺条件下，3,5-二硝基苯甲酸收率为91.0%，选择性达97.2%。
参考文献：《天然气化工—C1 化学与化工》：第46 卷第2 期
