1.前言
在药物生产过程中，混合出料、胶囊填充、压片成型等工序都涉及粉体的流动过程，粉体流动性的好坏会显著影响到粉体的混合效率、生产速率和均匀度等。测量流动性的方法较多，其中最常见的有休止角法、压缩度与豪森比法、流速法和剪切法。本文介绍压缩度和豪森比法评价药物粉体的流动性的过程。
2.药典解读
计算压缩度和豪森比就要测量样品的松装密度和振实密度。《中国药典-0993堆密度和振实密度测定法》（同USP和EP）[1-3]中规定了药物粉体的堆密度和振实密度的测定方法，其中涉及到测试装置和测试流程两个方面的要求，同时规定了压缩度和豪森比的计算方法。参考压缩度和豪森比与流动性的关系[4]，如表1所示，可对粉体流动性进行评价。
表1. 压缩度、豪森比与流动性对应表
压缩度 | 豪森比 | 流动性 |
<10% | 1.00-1.11 | 非常好 |
11%-15% | 1.12-1.18 | 良好 |
16%-20% | 1.19-1.25 | 一般 |
21%-25% | 1.26-1.34 | 合格 |
26%-31% | 1.35-1.45 | 差 |
32%-37% | 1.46-1.59 | 非常差 |
>38% | >1.6 | 难以流动 |
2.1测试装置
表二中列出了药典对测试振实密度装置的规格要求和310系列振实密度仪的规格。从表中可见BT-310系列振实密度仪*符合药典要求，可用来分析药物粉体的压缩度和流动性。
表2. 药学粉体振实密度测量仪器规格要求
药典要求 | 310系列 | 符合情况 | ||
药典参数 | 仪器参数 | |||
量筒 | 溶积 （ml） | 250 | 250 | 符合 |
重量 （g） | 220±44 | 210±30 | 符合 | |
高度（mm） | ≤335 | ≤260 | 符合 | |
振动 | 高度（mm） | 3或14 | 3或14 | 符合 |
频率（次/分 ） | 300±15（3mm） 250±15（14mm） | 100-300连续可调 | 符合 | |
2.2振实密度的测试流程
图1. 振实密度测试流程
※根据100g样品表观体积可确定测试量筒体积，具体请参考《中国药典》。
3. 实验结果
利用百特振实密度仪测试三种药物粉体的振实密度得到体积变化曲线，如图2所示。由图2可以看出，当振动测试到达1250次后，三种样品的体积就不再发生明显变化了，取振动0次和2000次时的体积分别计算松装密度和振实密度。
图2. 样品体积随振动次数增加的变化情曲线
通过由BT-313测试样品松装密度和振实密度后，计算出样品的压缩度和豪森比，如表3所示。由表3可知，三种样品的压缩度较好，流动性都较差，甚至难以流动，因此需要根据质量标准和生产需求，设法改进工艺改善样品的性能。
表3. 三种样品的流动性评价
辅料 | 松装密度 | 振实密度 | 压缩度 | 豪森比 | 流动性评价 |
微晶纤维素 | 0.34 | 0.50 | 32% | 1.47 | 非常差 |
乳糖 | 0.55 | 0.93 | 41% | 1.67 | 难以流动 |
甘露醇 | 0.63 | 0.86 | 27% | 1.37 | 差 |
4.总结
药物粉体的流动性是药物开发和生产过程中需要特别关注的一个特性。为有效改善粉体的压缩度或流动性，为QbD和GMPs的实施提供坚实的基础，必须借助科学的方法和仪器来反映粉体真实的流动性。
[1]《中国药典》 2020：0093堆积密度和振实密度测定法。
[2] USP<616>Bulk Density and Tapped Density of Powders;
[3] Eur. Ph. 2.9.34 Bulk Density and Tapped Density of Powders
[4] USP<1174>Powder Flow；EP 2.9.36 Powder Flow
